desferoxaminum
Compozitie: Substanta acti: acid N-5-(3-(5-aminopentil)- hidroxicarbamoil-propionamido)-pentil-3-(5-N-hidroxiacetamido-pentil-carbamoil)-acid propionohidroxamic monometan sulfonat (=metan sulfonat desferioxamina).
Forma de prezentare: Cutie cu 10 flacoane continind 500 mg substanta acti uscata pentru injectie.
Actiune terapeutica: Agent chelator.
Farmacodinamica: Desferal-ul este un agent chelator care formeaza complexe predominant cu ionul feric si cel de aluminiu, constantele de formare a complexelor sunt 1031 si respectiv 1025. Afinitatea Desferal-ului pentru ionii bilenti ca Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ este scazuta substantial (constantele de formare a complexelor sunt 1014 sau mai scazute). Chelarea se produce in raport de 1:1 molar, astfel incat 1 g de Desferal poate, teoretic, sa lege 85 mg ion feric sau 41 mg Al3+. Datorita proprietatilor sale chelatoare, Desferal-ul este capabil sa preia fierul fie liber, fie legat in feritina sau hemosiderina, formand astfel ferioxamina complexa. Desferalul poate astfel sa mobilizeze si sa elimine aluminiul legat tisular, formand un complex aluminoxaminic. Deoarece ambele complexe - ferioxamina si aluminoxamina - sunt complet excretate, Desferal favorizeaza excretia fierului si aluminiului in urina si fecale, reducand astfel depozitarea patologica a fierului si aluminiului in organe, dar nu mobilizeaza fierul din hemoglobina si transferina sau din alte substante care contin hem.
Farmacocinetica: Desferioxamina (DFO) este rapid absorbita dupa administrare i.m. sau subcutanata. Concentratia plasmatica maxima, determinata pe voluntari sanatosi la 30 min dupa injectarea i.m. a 10 mg/kg corp DFO, a fost de 15,5 micromol/litru (8,7 mcg/ml). La o ora dupa injectare, concentratia maxima de ferioxamina (FO) a fost de 3,7 micromoli/litru (2,3 mcg/ml). In vitro, mai putin de 10% DFO este legata de proteinele plasmatice. Atat DFO cat si FO au o eliminare bifazica, la voluntarii sanatosi. Pentru DFO, timpul de injumatatire este de o ora, iar pentru FO de 2,4 ore, in prima faza (rapida). A始 faza a doua (lenta) timpul de injumatatire este de 6 ore pentru ambele. La doza injectata, 22% apare in urina la 6 ore dupa injectare in cazul DFO si 1% in cazul FO. La pacientii cu hemocromatoza au fost determinate niveluri plasmatice maxime de 7 micromoli/litru (3,9 mcg/ml) pentru DFO si de 15,7 moli/litru (9,6 g/ml) pentru FO, la o ora dupa injectarea i.m. a 10 mg/kg corp DFO. Acesti pacienti au o rata de eliminare a DFO si FO cu timp de injumatatire de 5,6 si respectiv 4,6 ore. La 6 ore dupa injectare 17% din doza a fost excretata in urina ca DFO si 12% ca FO. A始 cazul pacientilor dializati pentru insuficienta renala care au primit 40 mg/kg corp DFO i.v. in interl de o ora, concentratia plasmatica a fost de 152 micromoli/litru (85 mcg/ml) atunci cand administrarea perfuziei s-a efectuat intre sedintele de dializa. Concentratia plasmatica de DFO a fost cu 13-27% mai mica, atunci cand perfuzia a fost administrata in timpul dializei. Concentratiile FO au fost in toate cazurile de aproximativ 7 micromoli/litru (4,3 mcg/ml), in timp ce pentru aluminoxamina a fost de 2-3 micromoli/litru (1,2-l,8 mcg/ml). Dupa intreruperea perfuziei, concentratia plasmatica a DFO a descrescut rapid, cu timp de injumatatire de 20 minute. O mica parte din doza a fost eliminata cu un timp de injumatatire mai lung (de 14 ore). Concentratia plasmatica de aluminoxamina a continuat sa creasca pana la 48 ore dupa perfuzie, atingand lori aproximative de 7 moli/litru (4 g/ml). Dupa dializa, concentratia plasmatica de aluminoxamina a scazut la 2,2 micromoli/litru (1,3 mcg/ml). DFO este absorbita daca se administreaza in lichidul de dializa in perioada dializei peritoneale.
Indicatii terapeutice: Tratamentul supraincarcarii cronice cu fier din: hemosideroza posttransfuzionala, in special in talasemia majora, anemia sideroblastica, anemia hemolitica autoimuna si alte anemii cronice; hemocromatoza idiopatica la pacientii la care diverse afectiuni concomitente (de ex. anemie severa, hipoproteinemie) preceda flebotomia; supraincarcare cu fier asociata cu porfirie cutanata tarda. Tratamentul intoxicatiei acute cu fier. Tratamentul supraincarcarii cronice cu aluminiu la pacienti cu insuficienta renala terminala (sub dializa de mentinere) cu: boli osoase legate de intoxicatia cu aluminiu si/sau encefalopatie de dializa si/sau anemie legata de intoxicatia cu aluminiu. Indicatii diagnostice: Pentru diagnosticul supraincarcarii cu fier sau aluminiu. Testul cu Desferal se bazeaza pe principiul ca, in cazul subiectilor normali, DFO este incapabila sa creasca excretia de fier sau aluminiu peste o anumita limita. Testul cu Desferal la pacientii cu functie renala normala: Se vor injecta i.m. 500 mg Desferal si se colecta apoi urina pentru 6 ore si se determina continutul acesteia in fier. O excretie de 1-l,5 mg (18-27 micromoli) pe perioada acestor 6 ore este sugesti pentru o supraincarcare cu fier, lori mai mari de 1,5 mg (27 micromoli) sunt in mod cert patologice. Testul este labil doar in cazul functiei renale normale. Testul cu Desferal la pacientii cu insuficienta renala terminala. La pacientii cu insuficienta renala terminala, lorile serice ale fierului si aluminiului trebuie determinate inainte si dupa administrarea Desferalului (pentru diagnostiul supraincarcarii cu fier 500 mg i.m. sau i.v. si pentru diagnosticul supraincarcarii cu aluminiu 1 g i.v.). O continua crestere a fierului si/sau aluminiului seric in urmatoarele ore este sugesti pentru o supraincarcare cu metale.
Contraindicatii: Hipersensibilitate cunoscuta la substanta acti, cu exceptia cazurilor in care desensibilizarea se dovedeste a fi posibila.
Precautii: La pacientii cu supraincarcare cu fier s-a obsert ca tratamentul cu Desferal poate favoriza aparitia de infectii (inclusiv septicemie), in special cu Yersinia enterocolitica si Yersinia pseudotuberculosis. Daca pacientii sub tratament cu Desferal acuza febra insotita de enterite/enterocolite acute, durere abdominala difuza sau faringite, se recomanda intreruperea temporara a tratamentului, efectuarea de teste bacteriologice si antibioterapie tintita imediata. Dupa rezolrea infectiei, tratamentul cu Desferal poate fi reluat. A始 cazul pacientilor sub hemodializa care primesc Desferal s-a obsert rareori aparitia de infectii fungice severe. Totusi, nu s-a silit o relatie cauzala intre medicament si aparitia infectiilor fungice. A始 cazul tratamentelor indelungate cu Desferal, mai ales cand dozele utilizate au fost mai mari decat cele recomandate si/sau in cazul in care dozele nu au fost adaptate nivelelor scazute de feritina si aluminiu seric, s-au obsert tulburari ale vederii si auzului. Trebuie de aceea efectuate examene oftalmologice si ORL inaintea inceperii tratamentului cu Desferal, precum si la interle de aproximativ 3 luni, pe durata tratamentului. Daca apar tulburarile de vedere si auz, tratamentul cu Desferal trebuie intrerupt, pentru a putea elua gradul de reversibilitate al acestor tulburari. Daca ulterior se reia tratamentul cu doze mai mici de Desferal, acesta trebuie efectuat sub un control riguros oftalmologic si ORL, silindu-se raportul beneficiu/risc. Este necesara o atentie sporita la pacientii cu insuficienta renala severa deoarece aproximativ jumatate din complexul cu metale este excretata pe cale renala. Complexele de fier si aluminiu sunt dializabile. A始 cazul pacientilor cu insuficienta renala eliminarea lor poate fi crescuta prin dializa. La pacientii cu encefalopatie determinata de incarcarea cu aluminiu, Desferal-ul poate sa exacerbeze disfunctia neurologica (crize comitiale) probabil datorita unei cresteri bruste a aluminiului circulant. Se pare ca tratamentul preventiv cu clonazepam confera protectie impotri acestor tulburari neurologice. Tratamentul cu Desferal i.v. trebuie administrat numai in perfuzie lenta, caci injectarea i.v. rapida poate duce la colaps. Nota: Excretia complexelor cu fier poate determina colorarea urinei in rosu-brun. A nu se lasa la indemana copiilor
Sarcina si alaptare: Deoarece DFO s-a dovedit a avea efecte teratogene asupra animalelor, tratamentul nu se efectua pe perioada sarcinii - in primele 3 luni - doar daca este absolut necesar. Nu se stie daca substanta acti a medicamentului trece in laptele matern. A始 orice caz, beneficiul pentru mama trebuie sa fie semnificativ mai mare decat riscul pentru fat.
Reactii adverse: Rareori s-au obsert urmatoarele efecte nedorite: reactii alergice ale pielii, reactii anafilactice, iritatie locala la locul administrarii, mai ales daca medicamentul a fost perfuzat subcutanat sau administrat in concentratie si/sau doze mai mari decat cele recomandate, tulburari ale vederii si auzului ( a弃recautiia), opacifieri ale cristalinului, tulburari gastrointestinale, tulburari ale functiei renale si hepatice; trombocitopenie; tulburari cardiosculare (hipertensiune, aritmii cardiace), tulburari neurologice (convulsii, confuzie mintala), crampe ale gambelor. Unele din manifestarile de mai sus pot fi semne sau simptome ale supraincarcarii cu fier sau aluminiu.
Interactiuni: Asocierea Desferal-ului cu proclorperazina, un derit fenotiazinic, poate duce la tulburari temporare ale starii de constienta. A始 cazul bolnavilor cu acumulari de fier in organe, asocierea Desferal-ului cu tratamentul oral cu vitamina C (100-l50 mg/zi) poate intensifica excretia complexelor cu fier. Doze mai mari de vitamina C nu produc cresteri suplimentare ale excretiei de complexe cu fier. Vitamina C nu poate fi administrata decat dupa cel putin 1-2 saptamani de la inceperea tratamentului cu Desferal. La pacientii cu boli cronice severe prin stocare de fier, sub tratamentul cu Desferal si doze mari de vitamina C (mai mult de 500 mg/zi) s-au inregistrat tulburari ale functiei cardiace, care s-au dovedit a fi reversibile odata cu intreruperea tratamentului cu vitamina C. Se recomanda asadar monitorizarea functiei cardiace pe perioada acestui tratament combinat.
Incompatibilitati terapeutice: Solutie injecila de heparina. Nu se utiliza ca solvent pentru substanta uscata serul fiziologic, dar acesta se poate utiliza pentru a doua si urmatoarele dilutii, dupa o prima dizolre cu apa distilata.
Dozare: Tratamentul in supraincarcarea cronica cu fier: Principalul scop al terapiei chelatoare in supraincarcarea cu fier la pacientii tineri este de a se realiza un echilibru al fierului si de a preveni hemosiderozele, in timp ce la rstnici este de dorit o balanta a fierului negati pentru a se realiza o reducere lenta a depozitelor de fier si pentru a preveni efectele toxice ale fierului. Schema de administrare pentru copii si adulti fi adaptata individual in functie de severitatea afectiunii. Pentru a evidentia raspunsul la terapia chelatoare, se monitoriza excretia urinara de fier pe 24 ore, silindu-se totodata raspunsul la doze crescatoare de Desferal, pornindu-se cu o doza zilnica initiala de 0,5 g si crescand doza pana se atinge o excretie de fier in platou. Odata silita doza optima terapeutica, se determina excretia urinara a fierului la interle de cate saptamani. Pentru determinarea depozitelor totale ale pacientului, cea mai buna metoda este inregistrarea cantitatii de fier primite prin transfuzie, alaturi de determinarea feritinei serice. Pe baza cantitatii de fier excretate prin urina se poate calcula balanta individuala a fierului: se considera o balanta ferica negati atunci cand cantitatea totala de fier excretata in urina si inca un plus de 50% (care corespunde in mare excretiei de fier prin scaun) depaseste cantitatea totala de fier primita prin transfuzie. Terapia chelatoare este considerata satisfacatoare cand nivelul feritinei serice este apropiat de lorile normale (300 mcg/ml). Doza exacta si modul de administrare trebuie sa fie strict individualizate, iar doza ajustata in timpul terapiei. Se utiliza cea mai scazuta doza eficienta care sa determine o balanta negati a fierului. La majoritatea pacientilor doza zilnica este de 20-40 mg/kg corp. Doze mai mari pot fi administrate numai daca beneficiul pentru pacient contrabalanseaza riscul efectelor nedorite asociate cu doze inalte repetate zilnic. Perfuziile i.v. sunt de obicei mai eficiente decat perfuziile subcutanate, dar administrarea subcutanata lenta prin intermediu unei pompe usoare de perfuzie pe o perioada de 8-l2 ore este considerata a fi eficienta si convenabila pentru pacientii din ambulator. La unii pacienti este posibil sa se inregistreze o crestere a excretiei de fier prin perfuzarea cator doze zilnice pe o perioada de 24 ore. Pacientii cu incarcari masive de fier vor utiliza pompa de 5-7 ori/saptamana pentru protectie impotri toxicitatii fierului. Totusi, daca incarcarea cu fier este scazuta, perfuzia se poate administra de 3-5 ori/saptamana. Daca se prefera administrarea i.m., Desferalul poate fi administrat i.m., dar perfuzia subcutanata este mult mai eficienta. Oricare ar fi calea de administrare aleasa, doza individuala depinde de rata de excretie de fier a pacientului. Nota: Ca adjunt al terapiei chelatoare se poate utiliza vitamina C (aprox. 200 mg zilnic) dupa ce pacientului i s-a silit o terapie constanta cu Desferal. Doze de 150-200 mg zilnic maresc excretia urinara, iar dozele foarte mari pot determina complicatii cardiace ( a廬nteractiunia). Tratamentul in intoxicatia acuta cu fier: Desferal-ul este un adjunt al masurilor standard utilizate in tratarea intoxicatiei acute cu fier, care pot include lajul gastric, inducerea rsaturilor, controlul socului si corectarea acidozei. Dupa aspiratia gastrica si laj, se pot lasa 5-l0 g de Desferal in stomac, pentru a lega fierul neabsorbit din tractul gastrointestinal. Totusi, eficienta Desferal-ului oral utilizat in acest scop nu a fost clar silita. Pentru eliminarea fierului deja absorbit, Desferal-ul ar trebui administrat fie i.m., fie i.v. Doza si calea de administrare trebuie adaptate severitatii intoxicatiei, de preferinta legate de nivelul seric si de capacitatea totala de legare a fierului, care ar trebui monitorizate regulat. A始 plus, ar trebui luate in considerate atat cantitatea totala de fier ingerata, cat si fierul ramas in tractul gastrointestinal. Daca pacientul este normotensiv, Desferal-ul se administreaza de obicei intr-o singura doza i.m. de 2 g pentru adulti si 1 g pentru copii. Daca pacientul este hipotensiv, se recomanda calea i.v.. Rata maxima de administrare pentru administrarea i.v. este de 15 mg/kg corp /ora, pana la o doza totala i.v. de 80 mg/kg corp zilnic. Totusi, la un pacient adult cu intoxicatie acuta severa cu fier s-a tolerat chiar o perfuzie de 37,1 g Desferal pe 52 ore, fara aparitia efectelor nedorite. Terapia trebuie continuata pana cand nivelul seric al fierului este mai mic decat capacitatea totala de legare a fierului. Eficienta tratamentului depinde de o eliminare adecta a urinei, pentru a asigura excretia din organism a FO in complex cu fierul. Daca apar oliguria sau anuria, ar putea fi necesare dializa peritoneala sau hemodializa pentru a elimina FO. Tratamentul supraincarcarii cu aluminiu la pacientii cu insuficienta renala terminala: Complexele de fier si aluminiu sunt dializabile. La pacientii cu insuficienta renala eliminarea lor poate fi crescuta prin dializa. La pacientii cu hemodializa de mentinere sau hemofiltrare, s-au dovedit eficiente doze intre 1 si 4 g Desferal pe saptamana. La pacientii cu supraincarcare moderata cu aluminiu (fara supraincarcare concomitenta cu fier), doze de 1 g Desferal administrate in timpul ultimelor 2 ore la fiecare a treia dializa induc o crestere adecta a nivelului aluminiului seric (nesemnificativ diferit fata de acela obsert la doze mai mari), conducand la o eliminare crescuta in dializat. Daca se considera necesare doze mai mari pentru pacientii cu supraincarcare severa cu aluminiu, trebuie determinate nivelele serice ale aluminiului inainte si dupa dozele de Desferal, alegandu-se cea mai scazuta doza eficienta de Desferal. La pacientii cu dializa peritoneala ambulatorie continua (CAPD) sau cu dializa peritoneala ciclica continua (CCPD), Desferal-ul poate fi administrat i.m., sub forma de perfuzie lenta i.v. sau s.c. ori intraperitoneal. Diferitele cai de administrare demonstreaza efecte terapeutice similare asupra eliminarii aluminiului. Deoarece la pacientii cu CAPD sau CCPD nivelul aluminiului seric descreste doar lent, trebuie sa se administreze 1 pana la 1,5 g Desferal o data sau de doua ori pe saptamana. Doza exacta si modul de administrare trebuie sa fie determinate individual, iar dozajul ajustat pe durata tratamentului.
Supradozare: Semne si simptome: Deoarece Desferal-ul este disponibil doar pentru administrare parenterala, intoxicatia acuta este putin probabila. Totusi, au aparut ocazional la pacientii cu doze mari de Desferal tahicardie, hipertensiune si simptome gastrointestinale. Tratament: Nu exista un antidot specific. Semnele si simptomele supradozarii pot fi eliminate prin reducerea dozelor. Desferal-ul este dializabil.
Producator: Nortis
