Efectele renale ale sistemului renina-angiotensina
AGII se formeaza si la nivel local, renal. De asemenea, in HTA se elibereaza mari cantitati de EC de la nivelul tubilor proximali renali [1]. Tensiunea arteriala va fi mentinuta in limite normale atata timp cat e controlata balanta de sodiu, care, la randul ei, este influentata de mentinerea echilibrului dintre fortele" natriuretice si cele antinatriuretice care actioneaza la nivel renal. Una dintre cele mai importante forte natriuretice este reprezentata de AG II. Alta forta la fel de importanta este presiunea arteriala care va restabili echilibrul sodic atunci cand alte mecanisme de reglare sunt insuficiente [2].
AG II creste reabsorbtia tubulara de sodiu prin stimularea transportului tubular al acestuia si prin vasoconstrictie la nivelul arteriolelor eferente glomerulare. Aceste actiuni vor fi benefice atata timp cat nivelul de sodiu este scazut, dar den nefavorabile cand nu se poate face supresia actitatii AG II. Vasoconstrictia arteriolara determina, la randul ei, cresterea presiunii glomerulare, insotita de aparitia in timp a unor leziuni glomerulare.
Are loc astfel o noua" crestere a presiunii arteriale pentru mentinerea balantei de sodiu. la nastere un cerc cios, cu aparitia in final a insuficientei renale [1]. in aceste conditii se explica de ce, avand in vedere rolul AG 11 in controlul tensiunii arteriale si al integritatii capilarelor glomerulare, la pacientii cu HTA este importanta blocarea acesteia [1]. De aceea se recomanda inhibarea AG n, chiar si in conditiile in care nivelul AG II este normal sau chiar scazut, dar exista factori asociati care ar putea determina cresterea presiunii hidrostatice glomerulare (de exemplu diabetul zaharat) [2]. Efectele renale ale AG H* sunt sintetizate in . 5.1 Sintetizarea in exces de AG II si aldosteron este asociata cu progresia bolilor renale, cum se intampla de exemplu in nefropatiile diabetice sau nondiabetice. Studiile experimentale pe animale au sugerat ca mecanismele implicate in acest sens ar fi: cresterea presiunii capilare glomerulare, efectele profibrotice si proteinuria [3].
Afectarea nefronilor in cadrul unor injurii renale patologice determina cresterea filtrarii si cresterea presiunii capilare glomerulare, cu afectarea consecutiva a glomerulilor.
De exemplu, hipcrglice-mia la pacientii diabetici poate determina toate aceste modificari, mai ales prin implicarea SRAA de la nivel local, renal. in plus, AG II determina vasoconstrictie arteriolara [4]. Experimental s-a constatat ca, in general, concentratiile mari de glucoza stimuleaza producerea de AG II la nivelul celulelor mezangiale [5].
AG n si aldosteronul au de asemenea efecte proinflamatorii si profibrotice, favorizand fibroza renala si fiind implicate in formarea de radicali liberi de oxigen, cresterea proliferarii celulare si depunerea de colagen.
Pe de alta parte, cresterea presiunii capilare glomerulare determina cresterea permeabilitatii capilare, cu cresterea filtrarii proteice [6J. Totodata, SRAA controleaza si sinteza de nefrina, care este o proteina ce se formeaza la nivel transmembranar, in podocitele glomerulare [7] si care are rol in limitarea eliberarii de proteine de la nivel glomerular. In conditiile in care sinteza nefrinei este disturbata (prin actiunea SRAA), se produce proteinurie.
Proteinuria, un marker al unui risc renal crescut, determina la randul ei, in timp, inflamatie la nivel tubulo-interstitial, activarea lizozomilor intracelulari, stimularea eliberarii de citokine si producerea de proteine de la nivelul matrixului extracelular. De aceea, se considera ca reducerea protcinuriei este asociata cu renoprotectia [3].
Totodata AG (1-7) determina la nivel renal stimularea actitatii fosfolipazei, stimularea transportului de sodiu la nivelul tubului proximal, exercitand si actiuni natriuretice, diuretice si de crestere a filtrarii glomerulare [2].
La ora actuala se discuta insa tot mai mult despre microalbumi-nurie, definita ca prezenta albuminuriei in urina intre 20-200 mg/min sau 30-300 mg/24 h. Aceasta se datoreaza cresterii presiunii glomerulare, unor anomalii glomerulare sau tulburarilor de absorbtie a albuminei. De multe ori insa, in prezenta albuminuriei nu s-a identificat nicio modificare structurala la nivel glomerular. De aceea se presupune ca rnicroalbuminuria se datoreaza in principal unor anomalii endoteliale [8]. Astfel, disfunctia endoteliala poate determina atat microalbuminurie, cat si aparitia unor boli cardiovasculare. Ea reprezinta un criteriu important utilizat pentru definirea unor stadii ale bolilor renale, dar si un factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [9J.
La pacientii normotensi, nondiabetici s-au raportai in diverse studii o relatie intre prezenta albuminuriei si cea a dislipidemiei, precum si a unor nivele crescute de insulina, cu cresterea riscului pentru boala aterosclerotica [10]. De asemenea, s-au raportat corelatii intre abuminurie si diversi markeri ai disfunctiei endoteliale: fibri-nogen, factor VII si factor von Willcbrand [11]. Iata de ce agentii medicamentosi care determina prevenirea progresiei microalbumi-nuriei au efecte benefice nu numai renoprotectoare, ci si asupra altor organe. Microalbuminuria apare cel mai frecvent la pacientii diabetici si hipertensi. 40% dintre hipertensii cu tensiune arteriala necontrolata prezinta proteinurie. Prevalenta ei creste odata cu severitatea si vechimea bolii hipertensive [11]. Acesti pacienti au prognostic negativ, cu afectarea timpurie a organelor tinta, prezentand frecvent HVS si placi aterosclerotice carotidiene [12]. Prezenta albuminuriei la pacientii normotensi reprezinta un factor de risc cardiovascular crescut [13].
In anul 2004, Prang, in cadrul unei comunicari a Societatii Europene pentru studiul Diabetului (EASD), arata ca 39% din cei 32 000 de pacienti cu diabet zaharat tip 2 studiati au prezentat microalbuminurie, iar 10% macroalbuminurie (> 300 mg/24 h).
Prevalenta microalbuminuriei la diabetici creste cu varsta, vechimea diabetului si coexistenta unor factori de risc, cum ar fi HTA [14].
In trialul LIFE, prezenta microalbuminuriei la pacienti hipertensi cu risc cardiovascular mare a fost asociata cu HVS si cresterea masei ventriculare [15]. Asocierea a fost independenta de valorile TA, de prezenta diabetului zaharat, de valorile creatininei, de varsta sau rasa. De asemenea, in studiul HOPE s-a aratat ca pentru fiecare crestere cu 0,4 mg/mmol/1 a raportului albumina/creatinina urinara creste riscul pentru evenimentele cardiovasculare cu 5,9% [16]. in studiul PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease), administrarea de fosinopril a determinat reducerea microalbuminuriei, scaderea asociindu-se cu o reducere a evenimentelor cardiovasculare cu 40% [8].
Un rol cheie" in prevenirea si scaderea albuminuriei il detin blocantele SRAA, care au efecte renoprotectoare, independent de valorile TA.
Aceasta medicatic determina vasodilatatia arteriolelor aferente, cu reducerea presiunii intraglomerulare, regresia remodelarii la nivel arterial, ameliorarea functiei endoteliale la nivelul arteriolelor de rezistenta, in special la pacientii cu nefroscleroza.
IECA si patologia renala
Studiul BENEDICT (Bergamo Ncphrologic Diabetes Compli-cations Trial) a demonstrat ca dupa 3,6 ani de tratament cu trandolapril al pacientilor hipertensi cu diabet zaharat tip II si valori normale ale albuminuriei, doar 5,8% dintre acestia au dezvoltat microalbuminurie, fata de 10,9% in grupul placebo [ 18].In studiul AIPRI (Angiotensin-converting enzyme Inhibition in Progresive Renal Insufficiency), administrarea de benazepril pacientilor nondiabetici cu boli renale cronice a determinat o reducere cu 53% a riscului de dublare a valorilor creatininei si a numarului de diaiize vs placebo [19].In trialul Collaborative Study Group, administrarea captopri-lului la 409 pacienti cu diabet zaharat tip I si nefropatie diabetica a determinat o reducere cu 40% a riscului de dublare a creatininei, cu 50% a riscului de mortalitate, proceduri de diaiize si transte si cu 30% a proteinuriei ativ cu placebo [20].
Administrarea de 5 mg de ramipril la pacienti fara diabet zaharat, dar cu valori ale creatininei > 2,4 mg% si proteinurie > 3 g/24 h a determinat in trialul RE1N reducerea cu 55% a albuminuriei, a riscului de dublare a creatininei si de progresie spre insuficienta renala terminala [21]. in trialul AASK au fost randomizati pacienti cu nefropatie hipertensiva, cu o creatininemie medie de 2,2 mg% si cu o proteinurie medie de 600 mg/24 h, cu ramipril, amlodipina si meto-prolol. Pacientii tratati cu ramipril au prezentat o scadere cu 50% a ratei de filtrare glomerulara, a riscului de insuficienta renala terminala si a mortalitatii, ativ cu amlodipina, si cu 22% ativ cu metoprololul [22].
Studiile efectuate pe animale, datele post-hoc ale trialului ALLHAT (Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), precum si rezultatele unei metaanalize publicate in anul 2005 (cuprinzand studii cu inhibitori ai SRAA, urmarindu-se efectele lor pe functia renala) au demonstrat ca IECA isi exercita efectele renale independent de scaderea presiunii arteriale la pacienti nondiabetici care au afectare renala [23, 24, 251-Intr-un alt studiu, efectuat cu benazepril la pacienti cu patologie renala de diverse cauze, s-a constatat o reducere a riscului de dublare a valorii creatininei si a numarului de dialize, mai ales in cazul unor proteinurii > 1 g/zi.
Trebuie sa subliniem faptul ca in Collaborative Study Group, in studiul RFJN, in metaanaliza mentionata, efectele IECA au fost mult mai edente la pacientii cu valori mai mari ale proteinuriei si creatinemiei.In substudiul MICRO-HOPE, adaugarea unui IECA la tratamentul antihipertensiv al pacientilor cu risc cardiovascular crescut a determinat scaderea riscului de dezvoltare a nefropatiilor, dar si a JMA, AVC si mortalitatii cardiovasculare [26]. Riscul de aparitie a evenimentelor cardiovasculare creste liniar cu cresterea valorilor albuminuriei, iar reducerea riscului prin utilizarea IECA este mult mai pronuntata la pacientii cu nivele mari ale albuminuriei [27].In ceea ce priveste cresterea creatininei serice, aceasta nu necesita intreruperea IECA, in special in cazul in care scaderea clearence-ului ureei si creatininei nu este simptomatica si daca excretia urinara de sodiu nu scade, cu sau fara diuretice. O crestere de peste doua ori a creatininei serice (3-3,5 mg%) trebuie sa determine reducerea dozei de IECA sau inlocuirea cu un alt tip de vasodilatator, permitand mentinerea adecvata a perfuziei renale. IECA au demonstrat ca amelioreaza sau reduc alterarea functiei renale la anumiti pacienti cu patologie renala primara.
in HTA din insuficienta renala progresiva, in afara de dieta cu restrictie de proteine, se pot utiliza cu succes IECA, alaturi de diuretice, blocante ale canalelor de calciu, administrate in monoterapie sau in combinatie. Datorita faptului ca majoritatea IECA sunt eliminati in principal pe cale renala, poate fi necesara reducerea dozelor sau cresterea intervalului intre doze - tabel 5.1.
el 5.1. Ajustarea dozelor de IECA la pacientii cu nefropatii [dupa 28]
IECA Cale de eliminare CI Cr < 30 ml/min Dializa
Captopril renala J. dozei cu 50%
Enalapril hepatica l dozei eu 25% i dozei cu 50%
Lisinopril renala | dozei cu 75% l dozei cu 50%
Ramipril renal a/GI l dozei cu 75% l dozei cu 75%
Benazepril renala l dozei cu 25% j, dozei cu 75%
De exemplu, doza de enalapril va fi injumatatita in cazul in care clereance-ul creatininei depaseste 30 ml/min. Doza de perindo-pril nu va fi de 4 mg/zi, ci de 2 mg/zi sau mai putin, in functie severitatea insuficientei renale. O exceptie de la aceasta regula o constituie fosinoprilul, care are eliminare duala - renala si hepatica - si nu necesita o reajustare a dozelor.
In pofida unei doze adecvate, efectele adverse renale ale tratamentului cu IECA raman o problema. Odata cu scaderea debitului cardiac si a fluxului sanguin renal este activat sistemul renina-angiotensina. Cresterea AG n mentine perfuzia sistemica si intrare-nala. Atunci cand actiunea AG II este inhibata de IECA se pot produce hipotensiune sistemica si diminuarea functiei renale. Totusi, majoritatea cazurilor de insuficienta renala indusa de IECA sunt de natura functionala si sunt reversibile la oprirea tratamentului. La multi pacienti reducerea functiei renale poate sa nu fie aparenta de la inceput (reducerea marcata a ratei filtrarii glomerulare dupa instituirea tratamentului cu TECA, fara a se insoti de cresterea creatininei serice) [2]. Daca insuficienta renala este severa, trebuie luata in discutie oprirea tratamentului cu IECA sau eventuala inlocuire cu un blocant al receptorilor de ATi ai AG II.
Sartanii si patologia renala
La nivel renal se regasesc toate componentele sistemului renina-angiotensina, inclusiv receptori de tip ATia. ATib. AT2. Exista de asemenea cantitati mari de EC la nivelul celulelor endoteliale a
microcirculatiei renale si la nivelul membranei celulare a tubilor proximali. In . 5.2. sunt sintetizate efectele renale ale stimularii receptorilor AT.
Rolul sartanilor in nefroprotectie
Trialurile RENAAL efectuat cu losartan si IDNT cu irbesartan au demonstrat ca aceste medicamente au efecte renoprotectoarc, dincolo de scaderea valorilor TA.
In studiul RENAAL au fost randomizati 1513 pacienti cu diabet zaharat tip I, creatinemie medie de 1,9 mg/dl si albuminurie medie de l,237mg/l. Dupa 3,4 ani de tratament, losartanul a determinat o reducere cu 16% a riscului de dublare a creatininei, cu 3,5% a raportului albuminurie/creatinina si cu 15% a clearance-ului creatininic [29]. S-a aratat, de asemenea, ca pentru fiecare scadere cu 50% a albu-minuriei in primele 6 luni de tratament are loc o reducere cu 36% a riscului de aparitie a endpoint-urilor primare si cu 45% a riscului de aparitie a insuficientei renale terminale, la sfarsitul trialului. S-a estimat, de asemenea, ca losartanul poate amana" cu doi ani procedurile de dializa si transt cardiac la acesti pacienti. Concluzia investigatiilor a fost ca renoprotectia produsa de losartan se datoreaza efectelor sale antiproteinurice si nu scaderii propriu-zise a TA [30].
O analiza post hoc a trialului LIFE, in care numai o proportie mica de pacienti a prezentat proteinurie, majoritatea prezentand microalbuminurie, a aratat ca riscul evenimentelor cardiovasculare (mortalitate cardiovasculara, AVC nonfatal, IM nonfatal) a crescut odata cu valorile microalbuminuriei [31], iar losartanul, prin scaderea acesteia, duce la scaderea riscului cardiovascular.
Studiul IDNT a cuprins 1715 pacienti cu diabet zaharat tip II, cu o valoare medie a creatininei de 1,7 mg/dl si proteinurie medie 2,9 g/24 h, randomizati cu irbesartan. Acesta a determinat o reducere cu 23% fata de amlodipina si cu 20% fata de placebo a riscului de dublare a creatininei si raportului albumina/creatinina [32]. Proteinuria a scazut cu 33% dupa 2,6 ani de tratament cu irbesartan, cu 6% cu amlodipina si cu 10% in grupul placebo. Dupa un an de tratament, 40% din pacientii tratati cu irbesartan au avut o scadere cu 50% a proteinuriei vs 20% din cei cu tratament cu amlodipina si 25% in grupul placebo.
Riscul de aparitie a insuficientei renale a fost semnificativ mai scazut la bolnai tratati cu sartan fata de cei care au beneficiat de terapie cu blocant de calciu [33].
Intr-un alt studiu, IRMA n, cuprinzand 510 pacienti cu hipertensiune arteriala, terapia cu 300 mg irbesartan a fost insotita de o scadere inalt semnificativa, cu 70%, a riscului relativ de dezvoltare a nefropauei, iar valorile proteinuriei s-au normalizat la un numar mult mai mare de bolna fata de cei care au beneficiat de alte tratamente antihipertensive [34].
De asemenea, irbesartanul a determinat, intr-un alt studiu efectuat pe un numar mic de pacienti, reducerea sau normalizarea microalbuminuriei la 34% din pacientii cu diabet zaharat si afectare renala [35]. Acest studiu a cuprins 64 de pacienti hipertensi si 64 de pacienti normotensi. Concluzia a fost ca irbesarnatul determina reducerea microalbuminuriei, independent de scaderea valorilor tensionale.
Exista studii mici, de scurta durata, efectuate si cu candesartan si valsartan, care au demonstrat ca si acesti sartani reduc mieroal-buminuria [36, 37]. Astfel, candesartanul administrat in insuficienta renala determina scaderea eficienta a tensiunii arteriale, regresia hipertrofiei ventriculare stangi independent de valorile tensiunii arteriale (hipertrofie ventriculara stanga determinata de cresterea postsar-cinii).
De asemenea, efectele renoprotective au fost demonstrate atat din punct de vedere genetic, prin scaderea nivelului interleukinei 6 (IL-6 se produce sub actiunea AG n in diferite afectiuni glomerulare, determinand expresia genei fibronectinei), cat si din punct de vedere biochimic (reducerea proteinuriei si a microalbuminuriei) si histologic [381.
Nu se poate insa afirma ca nefroprotectia reprezinta un efect de clasa al sartanilor, dole cele mai solide venind doar din partea losartanului si irbesartanului [36]. Se ridica insa o intrebare importanta legata de dozele necesare de administrare a inhibitorilor receptorilor ATj ai AG II la pacientii cu proteinurie, pentru scaderea valorilor acesteia. Teoretic, pentru blocarea totala a actiunilor AG II si pentru obtinerea nefroprotectiei sunt necesare doze mari de sartani sau combinarea lor cu IECA [39].
Trebuie subliniat faptul ca, in toate studiile amintite, sartanii nu au determinat numai nefroprotectie, ci au avut si actiuni cardio-protectoare, rezultate din scaderea semnificativa a evenimentelor cardiovasculare. Desi efectele cardio-nefroprotectoare ale sartanilor sunt in mare parte independente de scaderea valorilor TA, totusi controlul eficient al TA are un rol major in scaderea riscului cardiovascular.
In concluzie, putem afirma ca IECA si sartanii exercita efecte similare in ceea ce priveste protectia cardiaca si renala. De exemplu, in studiul Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril, in care s-au at efectele enalaprilului si telmisartanului la 250 de pacienti cu diabet zaharat tip II, HTA si albuminurie, cele doua blo-cante ale SRA au determinat modificari similare ale ratei de filtrare glomerulara si au scazut asemanator riscul de evolutie spre insuficienta renala terminala, evenimente cardiovasculare si mortalitate de toate cauzele [40]. Sunt de preferat insa sartanii, deoarece sunt, in general, mult mai bine tolerati, determina o incidenta scazuta a hiper-potasemiei si tusei si nu produc angioedem. Costul lor crescut reprezinta insa un impediment foarte serios, desi raportul cost/ beneficiu in ceea ce priveste tratamentul ncfropatiilor ar fi eficient [41].
Antagonistii receptorilor aldosteronici, spironolactona si eplerenona, pot fi indicati in doze scazute la pacientii cu proteinurie, dar numai daca potasemia are valori < 5,5 mEq/1 [42]. Efectele lor benefice in reducerea proteinuriei se datoreaza scaderii valorilor tensionale prin cresterea eliminarii de sodiu, precum si efectelor antifibrotice. intr-un studiu efectuat la pacienti cu nefropatie diabetica, asocierea de spironolactona la tratamentul cu enalapril a determinat o scadere suplimentara a proteinuriei [43].
De asemenea, combinatia enalapril-eplerenona a determinat reducerea albuminuriei la pacientii hipertensi cu diabet zaharat tip n [43].
