AG II exercita una din cele mai importante actiuni vasocon-strictoare din organism, stimuleaza activitatea simpatica, eliberarea de vasopresina si secretia de aldosteron de la nilul glandelor suprarenale. De asemenea determina degradarea bradikininei, o substanta cu importante proprietati vasodilatatoare. Cresterea nilelor plasma-tice de aldosteron indusa de AG n este asociata cu retentia de sodiu, aparitia disfunctiei endoteliale si a inflamatiei la nil microvascular si totodata cu cresterea rigiditatii arteriale.
Sistemul renina-angiotensina de la nil local, din vasele sanguine are un rol important in reglarea tonusului vascular, dar si un rol major in cresterea celulelor vasculare si in remodelare. Renina este produsa in cantitate foarte mica in vase, majoritatea fiind preluata in circulatie; in schimb, angiotensinogenul este localizat in celulele musculare netede si adntice, iar EC se gaseste pe membrana celulelor endoteliale unde are loc sinteza ci [i]. Foarte probabil, sinteza AG II vasculare are loc in spatiul cxtracelular. EC participa atat la conrsia AG I in AG II circulanta, cat si la formarea locala a AG II.
Remodelarea arteriala consta in ingrosarea peretilor datorita unui continut mare de apa si sodiu, hipertrofie musculara si proliferare de colagen. Cresterea continutului de apa si sodiu este datorata retentiei hidrosaline, a excesului de aldosteron si de AG II (cresterea inositoltrifosfatului si a calciului la nilul muschilor arteriolari). AG II este implicata in modularea a patru tipuri de canale ionice: canale de calciu voltaj dependente (VOC), canale cationice (ROC), canale de potasiu si canale de clor. Aceasta enzima devine astfel un factor de crestere vasculara prin mai multe mecanisme: hipertrofia si hiper-
plazia celulelor musculare (din aorta, arterele mici de rezistenta, cardiomiocite) [2], actiune mitogenica neointimala, stimularea sintezei proteinelor prin cresterea sintezei de ADN. AG II actioneaza ca un factor de crestere bidirectional, inducand cresterea expresiei unor factori proliferativi autocrini (PDGF-Ai si FGF-p), dar si a unor factori antiproliferati vi (TGF-Pi). Activarea numai a FGF-p si a PDGF ar produce mitogeneza si hiperplazie, dar activarea simultana a TGF-p, ar conduce la inhibitia proliferarii celulare si, astfel, la hipertrofie. Raspunsul celulelor musculare netede vasculare la actiunea AG n -hipertrofie sau hiperplazie - ar fi astfel dependent de balanta relativa dintre factorii proliferativi si antiproliferativi autocrini [2].
AG II induce cresterea nilului endotelinei I, a ILGF-l, a HB (heparin binding) si a EGF, toti factori promotori ai cresterii celulare [3]. La nilul muschiului neted, ca urmare a fixarii endotelinei 1 pe receptori, are loc cresterea Ca"" intracelular, determinand vasocon-strictie si efect inotrop pozitiv, cu cresterea automatismului.
AG m exercita aceleasi efecte ca si AG II, dar cu o potenta mai mica. De exemplu, efectul presor al AG III reprezinta 20% din cel al AGII.
Asa cum am sublimat, AG IV exercita aproximativ 0,2% din activitatea presoare a AG II, determinand activarea endoteliala a oxidului nitric si a cGMP, vasodilalatie dependenta de endoteliul vascular, stimularea hipertrofiei si hiperplaziei fibroblastilor cardiaci, vasodilatatie cerebrala, cresterea fluxului renal la nilul corticalei renale.
Principalele actiuni hemodinamice ale AG (1-7) sunt: stimularea productiei de prostaglandine, stimularea si proliferarea celulelor fibroblastice cardiace, vasoconstrictie cardiaca, stimularea productiei de oxid nitric, stimularea transportului de sodiu la nilul tubului proximal, vasodilatatie dependenta de endoteliu, potentarea efectului vasodilatator al bradikininei, inhibarea cresterii celulelor musculare netede de la nilul aortei, stimularea baroreceptorilor cardiaci implicati in controlul frecntei cardiace [4, 5].
IECA in tratamentul HTA
lECA blocheaza enzima de conrsie si, implicit, transformarea AG I in AG II, cu reducerea nilului acesteia atat in circulatia sistemica, cat si la nil local. De asemenea, lECA inhiba kinaza II si cresc nilele de bradikinina, care, la randul ei, va stimula receptorii B2 cu eliberarea de oxid nitric si prostaglandine vasoacti (prosta-ciclina si prostaglandina E2).
IECA scad rezistenta vasculara periferica si stimuleaza natri-ureza.
Spre deosebire de alte medicamente vasodilatatoare, IECA nu determina tahicardie reflexa, datorita probabil efectelor asupra senzi-tivitatii baroreceptorilor, stimularii vagale si/sau reducerii activitatii simpatice.
IECA determina regresia HVS la pacientii hipertensivi si ameliorarea disfunctiei endoteliale la pacientii normotensivi cu cardiopatie ischemica, hipertensivi, diabetici si cu insuficienta cardiaca [6,
Au fost descrise de asemenea efecte antiproliferati ale IECA, constand in reducerea hipertrofiei musculare de la nil vascular si cardiac, precum si a proliferarii matricei extracelulare si remodelarii miocardice postinfarct miocardic [8, 9J.
Exista numeroase studii clinice care au demonstrate efecte benefice ale IECA in HTA. Astfel, in trialul ABCD (Appropiate Blood Pressure Controls Diabetes) s-au at efectele nilsodipinei cu cele ale enalaprilului la pacientii hipertensivi cu DZ. Administrarea nilsodipinei a fost asociata cu o rata mai mare a incidentei infarctului miocardic fatal si nonfatal fata de enalapril. Mortalitatea a fost similara in ambele grupuri [10].In studiul CAPP (Captopril Prention Program) au fost ate efectele captoprilului fata de terapia antihipertensiva conntionala (diuretice, (3-blocante) asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare la 10 985 hipertensivi. Nu au existat diferente in ceea ce priste mortalitatea prin infarct miocardic, accidentele vasculare cerebrale sau alte cauze cardiovasculare, in schimb incidenta cazurilor noi de diabet a fost mai scazuta in grupul cu captopril [11].
Tot captoprilul a fost utilizat si in trialul UKPDS (UK Prospecti Diabetes Study), cand a fost at cu atenololul la pacienti hipertensivi cu DZ. Nu au existat diferente in ceea ce priste scaderea valorilor tensiunii arteriale si nici in ceea ce priste incidenta complicatiilor datorate DZ. Concluzia studiului a fost ca este mai importanta de fapt scaderea propriu-zisa a tensiunii arteriale decat utilizarea unui anume tip de antihipertensiv {12, 13].In studiul PROGRKSS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) au fost randomizati 6105 pacienti hipertensivi si nor-motensivi cu antecedente personale de AVC sau A1T, cu perindopril, la care s-a putut asocia optional indapamida. Dupa 4 ani de tratament a avut loc o reducere semnificativa a endpoint-ului primar reprezentat de AVC atat la hipertensivi cat si la normotensivi, dar si a enimentelor vasculare majore f 14-]. Prin adaugarea de indapamida la perindopril s-a obtinut un control mai bun al valorilor TA, dar si o reducere mai mare a endpoint-urilor primare.
Intr-o metaanaliza a 4 triaturi efectuate cu IECA, BPLTT (Blood Presure Lowering Trealment Trialists'), cuprinzand 12 124 de pacienti, multi dintre ei cu cardiopatie ischemica, administrarea acestei medicatii a determinat o reducere cu 12% a riscului de AVC, cu 20% a CI si cu 21% a enimentelor cardiovasculare majore. Nu au existat diferente semnificati intre diferitele tipuri de IECA [15]. De asemenea, intr-o alta metaanaliza s-au luat in considerare 6 trialuri, cuprinzand 47 000 de pacienti la care s-au ai efectele IECA cu efectele diureticelor si betablocantelor 116]. Diferentele nu au fost semnificati in ceea ce priste mortalitatea totala, enimentele cardiovasculare, mortalitatea cardiovasculara si CI. in analiza a 9 trialuri cu 62 665 de pacienti hipertensivi in care s-au at antihipertensile clasice - p-blocante si diuretice - cu IECA si blocantele canalelor de calciu, nu s-au constatat diferente semnificati intre cele doua grupe de terapii [17].
Studiul ANBP-2 (Second Australian National Blood Pressure Study) a fost efectuat pe 6083 pacienti hipertensivi carora li s-au administrat IECA (enalapril) sau diuretice (hidroclorotiazida) [18].
Pentru controlul valorilor TA a fost permisa adaugarea de P-blocante, blocante ale canalelor de calciu si a-blocante. In aceste conditii, scaderea valorilor tensionale a fost similara in ambele grupuri, dar dupa 4,1 ani de tratament rata mortalitatii si a aparitiei enimentelor cardiovasculare a fost mai scazuta in grupul tratat cu IECA (56,1 vs 59,8/1000 pacienti/an), in special in ceea ce priste IMA. Incidenta AVC a fost similara [18]. in schimb, in studiul ALLHAT (Antihiper-tensi and Lipid - Lowering Treatement to Prent Heart Atack Trial), care a cuprins 33 357 de pacienti hipertensivi cu cel putin un factor de risc cardiovascular divizati in 3 grupuri (grupul cu clor-talidona, grupul cu amlodipina, respectiv cu lisinopril) care au fost urmariti timp de 4,9 ani, incidenta mortalitatii generale a fost similara pentru lisinopril vs clortalidona. in ceea ce priste endpoint-urile secundare, rezultatele lisinopril vs clortalidona au fost urmatoarele: morbiditatea cardiovasculara - 33,3% vs 30,9%, AVC - 6,3% vs 5,6% si IC - 8,7% vs 7,7% [19].
Avand in dere toate aceste efecte, dar si rezultatele a numeroase trialuri efectuate la pacienti hipertensivi, administrarea de IECA este recomandata atat de Consensul ESC asupra IECA in bolile cardiovasculare, cat si de Ghidul ESC/ESH de management al HTA ca prima linie de tratament la toti bolnavii diagnosticati cu HTA (indicatie de clasa IA), dar cu predilectie in urmatoarele situatii [20, 21]:
a-s HTA cu HVS. Este bine cunoscut faptul ca atat electrocardiografie cat si ecocardiografic exista o puternica corelatie intre valorile crescute ale tensiunii arteriale si hipertrofia ntriculara stanga, aceasta din urma accentuandu-se totodata cu inaintarea in varsta. Astfel, se pare ca aproximativ 50% dintre pacientii cu HTA moderata au criterii electrocardiografice de HVS. Prezenta HVS reprezinta un factor de risc important pentru aparitia cardiopatiei ischemice, a mortii cardiace subite, insuficientei cardiace, accidentului vascular cerebral, precum si a patologiei vasculare periferice. in aceasta situatie, este foarte importanta obtinerea unui bun control al TA si implicit regresia HVS, obiecti posibile prin utilizarea IECA datorita efectelor hemodinamice, actiunilor de inhibare a mecanismelor ne-urohormonale (simpatice si pe sistemul RAAS), efectelor antiproli-ferati la nil miocardic, cat si imbunatatirii compliantei arteriale, intr-o metaanaliza a studiilor dublu-orb, randomizate, IECA au fost cea mai eficace medicatie in reducerea masei VS, fiind urmati de blocantii de calciu, diuretice si p-blocante [22].
a-s HTA la pacienti cu infarct miocardic, in special infarct miocardic recent. AG II, prin efectele sale vasoconstrictoare precum si datorita actiunii sale inotrop poziti, contribuie la crearea unui de
ficat de aprovizionare cu oxigen a vaselor coronariene la pacientii cu cardiopatie ischemica.
Mai mult chiar, la nilul cordului au fost identificate prin metode biochimice toate componentele sistemului renina-angiotensina. Din celulele miocardice a fost izolat mARN-ul responsabil de sinteza reninei, AGT si EC (similar celui identificat in celulele embrionare) |23]. Se produce de asemenea si expresia proto-oncogenelor (c-fos, c-myc, c-jun), avand ca efect hipertrofia mio-citelor, proliferarea fibroblastilor si cresterea producerii de colagen [24].In acest sens, IECA au efecte benefice determinand vasodila-tatie coronariana si periferica fara tahicardie reflexa [25]. Exista chiar cateva trial uri care demonstreaza ca IECA ar putea reduce ischemia mocardica [26]. De asemenea, ei previn si reduc remodelarea ntriculara poslinfarct miocardic, amelioreaza rezerva de flux coronarian si reduc disfunctia endoteliala coronariana [27].
Avand in dere toate acestea, precum si numeroasele do clinice, Statement-ul AHA asupra Tratamentului HTA pentru prenirea si managementul cardiopatiei ischemice recomanda administrarea IECA la pacientii cu [28]:
- HTA si angina stabila de efort, daca au asociat diabet zaharat si/sau disfunctie ntriculara stanga;
- HTA si angina instabila;
- HTA si sindroame coronariene acute.
a-s HTA cu disfunctie ntriculara stanga
Initial HVS care apare in evolutia HTA este compensata prin cresterea postsarcinii si normalizarea stresului parietal sistolic. Aceasta hipertrofie adaptativa este acompaniata de modificari structurale la nilul miocitelor (cresterea cardiomiocitelor, fibroza miocardica). Acest raspuns compensator, care consta de fapt intr-o disfunctie contractila progresiva, reprezinta tranzitia spre insuficienta cardiaca.
La nil local, miocardic activarea sistemului renina-angiotensina, precum si un exces de AG n apar precoce in disfunctia ntriculara, stimulul activarii fiind cresterea wall-stressului parietal [29, 30]. Efectele excesului de AG II sunt reprezentate de cresterea directa
a inotropismului, potentarea actiunii catecolaminelor cu efect inotrop, dar si aritmogen, vasoconstrictie coronariana.
Administrarea medicatiei antihipertensi, inclusiv IECA, determina reducerea incidentei HVS cu 35% si scade riscul de aparitie a insuficientei cardiace cu 52% [31].
*a- HTA cu insuficienta cardiaca (IC) manifesta, date fiind efectele demonstrate in prenirea progresiei disfunctiei ntriculare si in reducerea morbiditatii si mortalitatii prin IC [32]. Multi pacienti au HTA si insuficienta cardiaca, dar HTA reprezinta nu numai un factor de risc cardiovascular, ci contribuie ea insasi la patogeneza insuficientei cardiace, determinand HVS, cu deteriorarea contractili-tatii miocardice si remodelarea peretilor ntriculari.
a-s HTA si diabetul zaharat (DZ) Aħ nefropatia diabetica sau microalbuminurie
Prevalenta HTA la diabetici este de 40%, respectiv de 2-5 ori mai mare decat la populatia nondiabetica. HTA fie precede aparitia DZ, fie, mai frecnt, evolueaza cu acesta. Ambii reprezinta factori de risc majori cardiovasculari, care cresc riscul morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare. De asemenea, DZ si HTA cresc semnificativ riscul de afectare renala, cu aparitia nefropatiei.
De aceea, la acesti pacienti se impune scaderea TA sub 130/80 mmHg. Numeroasele trialuri efectuate la aceasta categorie de pacienti au dodit superioritatea blocantilor SRAA, nu numai in ceea ce priste reducerea propriu-zisa a valorilor TA, dar si prin efectele lor renoprotectoare. Prin efectul vasodilatator preferential pe arteriola aferenta, IECA scad presiunea intraglomerulara si reduc injuria renala; ca urmare, se reduce microalbuminuria si se previne progresia leziunilor de glome-ruloscleroza. S-a demonstrat ca beneficiul obtinut prin utilizarea IECA este independent de reducerea TA si nu a fost constatat in cazul altor clase de antihipertensi, asa dupa cum arata rezultatele studiilor Captopril Prention Programe si Micro-HOPE (Heart Outcomes Prention Evaluation) [33-37]. in studiul Micro-HOPE, la subgrupul de pacienti diabetici, cei tratati cu ramipril au avut o reducere semnificativa a decesului de cauza cardiovasculara, a infarctului miocardic acut, a AVC si a mortalitatii totale. De asemenea, rata progresiei catre
nefropatie diabetica a fost mai mica cu 24% decat in grupul placebo [34].
Rezultate benefice constand in scaderea riscului cardiovascular si progresiei afectarii renale au fost obtinute cu dirsi TECA: capto-pril, ramipril, fosinopril, cilazapril, perindopril, efectele de cardio- si nefroprotectie fiind considerate efecte de clasa.
Totodata hipertensivii au o probabilitate de 2-2,5 ori mai mare decat normotensivii de a dezvolta DZ. TECA amelioreaza sensibilitatea la insulina si scad riscul de aparitie a cazurilor noi de DZ la pacientii cu HTA. In studiul HOPE, riscul de aparitie a DZ nou diagnosticat a scazut cu 30% prin administrarea ramiprilului [37]. Avand in dere toate acestea, TECA sunt recomandati ca prima linie de tratament la pacientii diabetici hipertensivi Iara afectare renala, iar aparitia microalbuminuriei sau nefropatiei impune administrarea lor obligatorie, indiferent de valorile TA [21, 38].
a-s HTA esentiala cu nefropatie nondiabetica
HTA se poate complica in evolutie cu nefroangioscleroza, care la randul sau agraaza HTA, creandu-se astfel un cerc vicios si care poate duce in final la aparitia insuficientei renale. De asemenea, la randul sau orice boala renala se poate complica cu HTA. Insa, indiferent de secnta prin care se asociaza cele doua entitati patologice, cel mai important scop al tratamentului pacientului hipertensiv cu boala renala cronica este asigurarea nefroprotectiei. Acesta presupune doua obiecti [21]:
- controlul strict al valorilor tensionale, tinta terapeutica fiind de < 130/80 mmHg, sau chiar sub aceste valori daca proteinuria arc o valoare > 1 g/zi;
- scaderea proteinuriei la valori cat mai apropiate de limitele normale,
De aceea, in tratamentul acestor pacienti este preferabila utilizarea unor antihipertensi care reduc si proteinuria, respectiv blocantele sistemului renina-angiotensina (IECA, sartani), si intr-o oarecare masura si blocantele de calciu non-dihidropiridinice. Cel mai adesea este insa necesara utilizarea terapiei combinate.
Efectele favorabile ale IECA constau in:
- prenirea aparitiei microalbuminuriei, respectiv a proteinuriei;
- reducerea proteinuriei;
- scaderea ratei de filtrare glomerulara.
Astfel, in trialul AASK (African American Study of Kidney disease and hypertension) s-au at efectele ramiprilului, amlo-dipinei si metoprololului la pacienti hipertensivi cu boala renala, constatandu-se reducerea semnificativa a endpoint-ului clinic compozit (reducerea ratei de filtrare glomerulara, aparitia insuficientei renale terminale, decesul) la pacientii tratati cu ramipril [39J. De asemenea, in trialul AIPRI (ACE Inhibition in Progressi Renal Inssuffi-ciency), pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata care au primit tratament cu benazepril au beneficiat de o protectie renala superioara fata de placebo [40].
Ghidul ESC/ESH de management al HTA-2007 recomanda ca in cazul in care nu se poate obtine un bun control al proteinuriei sa se utilizeze combinatia IECA-sartani [21].
a-s HTA cu ateromatoza carotidiana
Rezultatele unor studii importante (SECURE, PERSPECTIVE), au demonstrat efectele benefice ale IECA in regresia, respectiv stabilizarea placii de ATS la pacientii cu ateromatoza carotidiana [41,42].
a-s HTA cu proteinurie/microalbuminurie
In aceasta situatie, microalbuminuria este un marker al disfunctiei endoteliale si al seritatii HTA; ea este redusa prin administrarea de IECA nu numai la diabetici, dar si la hipertensivii nediabetici [43]. Desi IECA pot sa aiba un efect renoprotector, ei pot totusi sa agraze o afectare functionala renala preexistenta si sa induca hiperkalemie, atunci cand rata filtrarii glomerulare este mentinuta prin vasoconstrictia arteriolei eferente mediate de catre AG II. Astfel de situatii se intalnesc in stenoza de artera renala bilaterala cu HTA, in IC congestiva sau in hipovolemie.
a-s HTA cufibrilatie atriala
HTA reprezinta un factor de risc important pentru aparitia fibrilatiei atriale, fiind implicate cresterea masei ntriculare stangi si largirea auriului stang [44, 45]. Datele unei metaanalize cuprinzand trialuri de prentie primara si secundara a fibrilatiei atriale a demonstrat ca utilizarea IECA si a sartanilor determina reducerea incidentei episoadelor de fibrilatie atriala [46].
a-s HTA cu sindrom metabolic
Indivizii care prezinta sindrom metabolic (caracterizat printr-o combinatie in dirse grade ale obezitatii de tip visceral, alterarea metabolismului glucidic, dislipidemii si HTA), au de asemenea o prevalenta crescuta a microalbuminuriei, HVS si ingrosarii peretilor arteriali fata de cei fara aceasta patologie. De aceea se considera ca ei au un risc cardiovascular crescut in general si un risc crescut pentru dezvoltarea DZ in particular. in tratamentul pacientilor cu HTA (TA > 140/90 mmHg), IECA si sartanii se considera ca medicatie de prima linie. Daca valorile TA nu sunt controlate, se vor asocia antagonisti de calciu sau doze mici de diuretice tiazidice. in general, in prezent nu este recomandata utilizarea blocantelor sistemului renina-angio-tensina la bolnavii cu sindrom metabolic si valori ale TA inca normale, in derea protectiei organelor tinta si prenirii aparitiei DZ [21].
Un avantaj suplimentar al IECA in tratamentul HTA il reprezinta toleranta buna si incidenta redusa a efectelor adrse. in afara hipotensiunii la prima doza, prezenta numai la unele produse (captopril), a deteriorarii functiei renale, a disgeusiei si a leucopeniei, tusea si entual bronhospasmul sunt efectele adrse mai frecnt citate.
Tusea s-ar intalni la 10-l5% din bolnavii tratati, iar bronhospasmul la aproximativ 5% din ei; ele pot aparea independent una de alta, precoce, la inceputul tratamentului, sau dupa cateva saptamani. Cresterea nilului bradikininei ar reprezenta mecanismul pato-genctic de baza al tusei si al bronhospasmului, desi au fost implicati si alti mediatori: substanta P si neurokinina A. Desi tusea poate fi tratata cu succes prin inhalatii cu cromoglicat disodic, este mai bine ca in aceasta situatie IECA sa fie inlocuiti cu antagonisti ai receptorilor AGII [5].
In tabelul 2.1. sunt reprezentati principalii IECA indicati in tratamentul HTA.
IECA se deosebesc intre ei prin proprietatile lor farmacocine-tice. Toti IECA sunt prodroguri" cu exceptia captoprilului si lisino-prilului, necesitand o conrsie metabolica intr-o forma activa de
diacid. Din punct de dere structural, captoprilul are in compozitie gruparea sulfhidril, fosinoprilul gruparea fosforil, iar toti ceilalti IECA, gruparea carboxil.
elul 2.1. Principalii IECA utilizati in tratamentul HTA
Preparat Timp de injumatatire (ore) Calea de eliminare Doza (mg/zi) Numarul administrarilor zilnice
Benazepril 11 renala - 85% 2,5-20
Captopril 2 renala - 95% 25-l00
Zofenopril 4,5 renala - 60% 7,5-30
Cilazapril 10 renala - 80% 1,25-5
Enalapril 11 renala-88% 2,5-20 1-2
Lisinopril 12 renala - 70% 2,5-20
Perindopril >24 renala - 75% 1-20
Quinapril 2-4 renala - 75% 10-40
Ramipril 8-l4 renala - 85% 2,5-20
Trandolapril 16-24 renala - 15% 1-4
Fosinopril 12 hepatica - 50% renala - 50% 10-40
Contraindicatiile IECA sunt putine si sunt reprezentate de: sarcina, hiperpotasemie, stenoza bilaterala de artera renala.
Antagonist ii receptorilor AT, in tratamentul HTA
Activarea receptorilor ATi determina vasoconstrictie, retentie de sodiu si apa, activarea neurohormonaia si cresterea productiei de radicali liberi de oxigen, toate aceste mecanisme contribuind singure sau in combinatie la cresterea presiunii sanguine si fiind implicate in patogeneza atat a HTA esentiale, cat si a unor forme de HTA secundara.
Pacientii hipertensivi prezinta frecnt HVS, un rol important in aparitia acestei complicatii jucandu-l SRAA, cu activarea receptorilor ATi, care favorizeaza fibroza cardiaca, prin stimularea productiei de colagen si efecte asupra cresterii fibroblastilor. HVS determina aparitia disfunctiilor diastolice si sistolice, asociate cu cresterea mortalitatii si morbiditatii cardiace [47]. De aceea, odata cu aparitia acestei complicatii este necesara introducerea unei terapii care sa stopeze si totodata sa determine regresia remodelarii cardiovasculare. Mecanismul antihipertensiv al antagonistilor AG II consta in inhibarea efectului vasoconstrictiv direct al AG II si scaderea rezistentei vasculare sisternice, cu mentinerea debitului cardiac si a frecntei cardiace. Deoarece antagonistii AG TI se leaga si de receptorii AT, din neuronii simpatici, scad eliberarea si nilul plasmatic al noradere-nalinei [48]. Blocarea efectelor pe care le exercita AG II asupra vaselor si a inimii se refera la AG II produsa atat pe calea clasica, cat si pe calea alternativa nonEC, ceea ce le confera sartanilor o superioritate fata de IECA. in plus, antagonistii AG II nu interfereaza cu metabolismul bradikininei si al substantei P.
intrucat antagonistii AG II nu cresc in aceeasi masura nilurile bradikininei plasmatice, au o mai buna toleranta decat IECA si nu au efectele secundare specifice ale acestora [48].
Un anumit medicament poate fi considerat ca antihipertensiv ideal daca indeplineste 3 conditii: normalizarea valorilor TA, prenirea complicatiilor generate de HTA si o calitate superioara a vietii. Sartanii controleaza eficient valorile TA pe parcursul intregii zile, sunt bine tolerati de pacienti, sunt neutri din punct de dere metabolic si in plus exercita efecte protectoare" la nilul cordului, rinichilor si creierului, reducand totodata mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara in randul hipertensivilor.
Exista 3 mari trialuri care au instigat impactul terapiei cu blocanti ai receptorilor AT, ai AG n asupra mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare la bolnavii cu HTA: LIFE - efectuat cu losartan [49], SCOPE - candesartan [50], si VALUE in care s-a utilizat valsartan [51].
In trialul LIFE, efectuat pe 9193 hipertensivi cu HVS, s-a administrat losartan 50-l00 mg sau atenolol 50-l00 mg, timp de 4,8 ani. Sub tratament cu losartan s-a obtinut o scadere semnificativa a incidentei mortalitatii cardiovasculare, AVC sau IMA si o regresie semnificativa a HVS ativ cu atenololul. Aceleasi rezultate s-au obtinut si in grupul pacientilor diabetici [49].
In studiul SCOPE au fost randomizati cu candesartan 4937 de pacienti hipertensivi varstnici, timp de 3,7 ani, obtinandu-se o sca-
dere cu 10,9% a incidentei IM nonfatal si cu 24% a incidentei AVC nonfatal. De asemenea, incidenta enimentelor cardiovasculare majore s-a redus cu 32,1%, iar mortalitatea totala cu 27%. La pacientii cu HTA sistolica izolata, administrarea candesartanului a fost insotita de o scadere semnificativa cu 42,5% a riscului de AVC fatal si nonfatal ativ cu grupul de control 150].
De altfel, trialurile SCOPE si LIFE au facut parte impreuna cu IDNT (efectuat cu irbesartan) si RENAAL (efectuat cu losartan) din me-taanaliza BPLTTC (Blood Presure Lowering Treatement Trialists'), in care s-a demonstrat ca sartanii determina o reducere cu 10% a enimentelor cardiovasculare majore si cu 15-20% a AVC sau a IC.
Trialul VALUE a cuprins 15 245 de pacienti hipertensivi cu risc cardiovascular crescut carora li s-au administrat timp de 4,2 ani, 80-l60 mg valsartan sau 5-l0 mg amlodipina. Valsartanul a realizat un control tensional la fel de eficient ca si amlodipina, iar incidenta IMA si a IC, precum si a cazurilor noi de DZ au fost mai scazute in grupul tratat cu valsartan [51].In trialul MOSES efectuat la pacienti hipertensivi cu antecedente cerebrovasculare, s-au at efectele eprosartanului cu cele ale nitrendipinei, constatandu-se ca dupa 2,5 ani de tratament s-a obtinut un control similar al valorilor TA, dar enimentele cardiovasculare au fost semnificativ mai scazute in grupul tratat cu sartan [52]. in trialul JIKEI HEART au fost cuprinsi 3000 de bolnavi hipertensivi japonezi cu risc cardiovascular crescut (CI, DZ, IC sau factori de risc cardiovascular multipli). O proportie dintre acesti pacienti au beneficiat pe langa terapia standard si de tratament cu valsartan, la acestia obtinandu-se, dupa 3 ani de tratament, o reducere semnificativa cu 40% a incidentei AVC [53].
Conform Ghidului ESH-ESC de management al HTA-2007, sartanii pot fi utilizati ca prima linie de tratament la toti pacientii hipertensivi si in mod special in urmatoarele situatii:
a-s HTA cu insuficienta cardiaca
Trebuie subliniat ca in patologia cardiovasculara cazurile de IC cu HTA sunt rar intalnite (mai comune fiind formele cu hipotensiune arteriala); in schimb, disfunctia diastolica de VS apare foarte frecnt in HTA.
Sartanii sunt indicati la pacienti cu HTA si AP stabila, cu IC sau FE < 40%, in situatiile in care exista intoleranta la 1ECA [28J.In trialul ELITE II (Evaluation of Losartan in The Elderly) s-a at eficacitatea losartanului in doza de 50 mg/zi cu cea a captoprilului 150 mg/zi, neexisland diferente semnificati in ceea ce priste mortalitatea totala, moartea subita cardiaca si numarul de resuscitari [54]. Studiul Val-HeFT (Valsartan Heart Failure) a fost efectuat la pacienti cu IC carora li s-a administrat 320 mg valsartan/zi impreuna cu terapia standard pentru aceasta afectiune, ceea ce a dus la o scadere cu 13,2% a morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare ativ cu placebo [55]. De asemenea, datele trialului CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbid ity Program) au aratat ca administrarea de candesartan la pacienti cu IC a determinat reducerea mortalitatii cardiovasculare si numarul de internari pentru IC [56].
a-s HTA la pacientii postinfarct miocardic
In aceasta situatie, sartanii reprezinta o alternativa la tratamentul cu IECA [28]. Trialul VALIANT a cuprins pacienti care prezentau disfunctie ntriculara stanga si/sau insuficienta cardiaca dupa 10 zile de la debutul unui infarct miocardic acut. Acestora li s-a administrat valsartan sau captopril sau ambele in combinatie, si au fost urmariti timp de aproximativ 2 ani [57]. S-a constatat ca valsar-tanul a fost la fel de eficient ca si captoprilul in ceea ce priste reducerea enimentelor cardiovasculare la pacientii cu risc cardiovascular crescut, dar utilizarea combinatiei valsartan-captopril a fost insotita de efecte adrse, fara imbunatatirea supravietuirii. Practic, sartanii au indicatie de clasa IA in HTA insotita de angina pectorala stabila si de clasa IB in sindroaraele coronariene acute fara si cu supradenilare de segment ST, conform Statement-ului AHA asupra Tratmentului HTA pentru prenirea si managementul cardiopatiei ischemice [28].
a-s HTA si nefropatia diabetica
HTA reprezinta un important factor de risc cardiovascular pentru aparitia complicatiilor micro- si macrovasculare la pacienti cu DZ.
Dupa cum am mai subliniat, tinta terapeutica in acest caz este de
< 130/80 mmHg. Pentru atingerea acestui deziderat, Statement-ul AHA/ADA de Prentie Primara a DZ, dar si ghidul ESC/EASD de DZ, prediabet si boli cardiovasculare, recomanda ca toti pacientii cu DZ si HTA sa beneficieze de tratament cu IECA sau sartani [58, 59] si numai daca aceste medicamente nu sunt tolerate, vor fi inlocuite cu altele (P-blocante, diuretice tiazidice, blocante de calciu) [5]. BIo-cantii sistemului renina-angiotensina-aldosteron asigura nu numai un bun control al valorilor TA, dar previn si progresia spre nefropatie diabetica, iar in cazul existentei microalbuminuriei si a proteinuriei, ei determina regresia acestora [59].
In studiul LIFE, efectuat la pacienti hipertensivi, cu HVS, in grupul de pacienti cu DZ, administrarea de losartan a determinat o reducere semnificativa a mortalitatii cardiovasculare, AVC si IMA [49].
Administrarea de losartan, respectiv irbesartan la pacienti hipertensivi cu DZ si nefropatie diabetica, in trialurile RENAAL, respectiv IDNT [60, 61] a determinat diminuarea progresiei insuficientei renale, dar si reducerea enimentelor cardiovasculare.
a-s HTA cu proteinurie/microalbuminurie
Prezenta unei nefropatii la pacientii hipertensivi impune scaderea valorilor tensionale < 130/80 mmHg, precum si a proteinuriei la valori cat mai apropiate de cele normale. In acest sens, medicamentele de electie recomandate sunt sartanii, IECA, iar daca proteinuria depaseste 1 g/zi, se va administra combinatia sartani + IECA [11].Intr-un studiu efectuat cu candesartan, pe 161 de pacienti hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 stabilizat, acesta a determinat o scadere semnificativa a microalbuminuriei fata de placebo [62]. Aceleasi rezultate s-au obtinut in studiile RENAAL, IDNT si IRMA 2, in care s-au utilizat losartan, respectiv irbesartan [60, 61, 63].
Efectele renoprotecti ale sartanilor au fost independente de scaderea valorilor TA.
a-s HTA cu HVS
Dupa cum am mai subliniat, una dintre complicatiile majore ale HTA este reprezentata de HVS, care, la randul sau, este asociata
cu cresterea riscului cardiovascular si a AVC. De aceea, o terapie antihipertensiva ideala trebuie nu numai sa reduca eficient valorile TA, dar sa determine si regresia HVS.
O metaanaliza care a inclus 80 de trialuri cuprinzand mai mult de 4000 de pacienti a demonstrat ca sartanii au determinat cea mai mare reducere a HVS - 13%, fiind urmati de blocantele de calciu - 11%, IECA - 10%, diuretice - 8% si (3-blocante - 6% [64J. intr-un alt studiu cuprinzand 114 pacienti, candesartanul 16 mg, administrat timp de un an, a determinat o reducere semnificativa a HVS ativ cu hidroclorotiazida [65]. Prin reducerea masei ntriculare, candesartanul a determinat ameliorarea functiei diastolice a pacientilor. Subliniem ca sub ambele terapii s-a obtinut un bun control tensional, ceea ce sugereaza ca efectele candesartanului asupra remodelarii ntriculare au fost independente de scaderea valorilor TA. in studiul CATCH (Candesartan Assessment in the Treatement of Cardiac Hypertrophy) s-au at efectele candesartanului cu cele ale enalaprilului, obtinandu-se rezultate asemanatoare in ceea ce priste reducerea valorilor TA si a regresiei HVS cuantificata ecocardiografic [66].
a-s HTA cu fibrilatie atrialaIn triaturile LIFE si VALUE s-a demonstrat ca administrarea de losartan, respectiv valsartan la pacientii hipertensivi este insotita de o incidenta scazuta a cazurilor noi de fibrilatie atriala fata de pacientii aflati sub tratament cu atenolol, respectiv amlodipina [49, 51]. Incidenta scazuta a fibrilatiei atriale a fost asociata cu regresia HVS. De asemenea, in alte doua studii efectuate la pacienti hipertensivi cu valsartan, respectiv candesartan, s-a constatat existenta unei incidente extrem de scazute a fibrilatiei atriale [67, 68]. Exista totodata doua mici trialuri efectuate cu irbesartan vs placebo, respectiv losartan vs amlodipina care s-au adaugat terapiei cu amiodarona la pacientii cu fibrilatie atriala in antecedente, obtinandu-se o scadere a recurentei acestei aritmii [69, 70].
Asadar, blocantele sistemului renina-angiotensina reprezinta medicamente importante in prentia primara si secundara a fibrilatiei atriale, insa in ceea ce priste controlul ratei ntriculare din fibrilatia atriala permanenta, medicatia de prima linie o constituie fi-blocantele si blocantele canalelor de calciu (rapamilul si diltia-zemul).
a-s HTA cu sindrom metabolic
Administrarea sartanilor in sindromul metabolic la pacienti hipertensivi este asociata cu o incidenta scazuta a diabetului zaharat ativ cu alti agenti antihipertensivi. Astfel, intr-o metaanaliza foarte recenta cuprinzand 22 de trialuri in care au fost inclusi aproximativ 160 000 de pacienti, s-a demonstrat ca numarul cel mai scazut de cazuri de diabet zaharat nou aparut se inregistreaza in cazul pacientilor carora li s-au administrat IECA si sartani, urmati de cei care au beneficiat de blocanti ai canalelor de calciu si placebo, p-blocante si diuretice [71].
Dintre blocanti i receptorilor ATj, o atentie deosebita merita acordata telmisartanului, care, pe langa actiunile vasodilatatoare, de regresie a HVS si de scadere a valorilor TA, determina si stimularea PPAR-y. Stimularea PPAR-y determina scaderea nilelor plasmatice ale glicemiei, cresterea senzitivitatii insulinice si scaderea nilelor plasmatice ale trigliccridelor. Astfel, avand in dere aceste efecte metabolice favorabile si totodata tinand cont de actiunile sale hemo-dinamice, telmisartanul pare a fi medicamentul de electie in sindromul metabolic.
Stimularea receptorilor PPAR-y a fost demonstrata, dar in mai mica masura, si in cazul irbesartanului. Se asteapta insa in anul 2008 rezultatele trialurilor ONTARGET si TRANSCEND, in care au fost inclusi pacienti cu risc crescut pentru boli cardio- si cerebro-vasculare. In ONTARGET, alaturi de terapia standard, pacientilor li s-au administrat ramipril si/sau telmisartan, iar in TRANSCEND au fost inclusi pacienti cu intoleranta la IECA care s-au at cu cei care au beneficiat de telmisartan si cu placebo. Endpoint-urilc sunt reprezentate de aparitia mortalitatii cardiovasculare, sindroamele coronariene acute, AVC sau spitalizarea pentru IC [72].
Studiul ALPINE a fost efectuat pe pacienti hipertensivi cu sindrom metabolic care au fost impartiti in doua grupuri: primul grup tratat cu hidroclorotiazida + atenolol si alt grup cu candesartan + felodipina. Nu au existat diferente in ceea ce priste controlul valorilor TA, in schimb in primul grup a crescut numarul de cazuri noi de diabet zaharat si au crescut nilele plasmatice ale trigliceridelor [73]. Cea de-a doua combinatie a fost neutra din punct de dere metabolic.
a-s Tusea indusa de IECA
Toti sartanii au timpul de injumatatire prelungit si o durata de actiune de aproximativ 24 de ore, ceea ce permite administrarea lor intr-o priza unica. Majoritatea lor antagonizeaza raspunsul presor la AG II in proportie 80-l00% in primele 24 de ore dupa administrarea unor doze terapeutice, iar inhibitia se mentine la valori de peste 60% timp de 24 de ore.
Toleranta sartanilor este foarte buna, iar incidenta efectelor secundare este mica. Ei nu interfereaza cu metabolismul lipidic si glucidic. Nu au fost semnalate fenomene de rebound hipertensiv la intreruperea brusca a medicatiei, desi nilurile de AG II sunt crescute, pentru ca timpul de injumatatire al medicamentului depaseste pe cel al AG II. Tusea si/sau bronhospasmul intalnite in tratamentul cu IECA nu sunt mai frecnte decat la placebo. Efectele asupra functiei renale sunt similare cu cele ale IECA [13]. Contrain-dicatiile tratamentului sunt reprezentate de: sarcina, hiperpotasemie. stenoza bilaterala de artera renala.
elul 2.2. Caracteristicile farmacologice la sartanilor
Tipul de sartan
Timp de Durata de Doza
Biodisponibilitate injumatatire actiune zilnica (ore) (orc) (mg)
Losartan 12-67% 1,3-2,5 85% 11-l5
