Dupa demonstrarea in anii \'40 a faptului ca unele
droguri au efecte antitu-morale, National Cancer Institute a inceput un program pe scara larga de testare a drogurilor. Noi compusi sunt testati in prezent prind actitatea impotriva a aproximativ 60 de linii celulare maligne umane reprezentand multe din cele mai frecvente
tumori solide. Compusii care dovedesc actitate antitumorala in tro sunt apoi testati pentru actitatea impotriva tumorilor umane grefate la soareci. Compusii care se dovedesc promitatori sunt in continuare testati toxicologic si pentru silirea formulei inainte de inceperea testelor clinice. Agentii antitumorali trec printr-o serie de teste clinice inainte de a fi acceptati pentru utilizare clinica pe scara larga. Exista in prezent trei faze distincte de testare. Pot fi necesari 10 ani sau mai mult de la testele initiale pana la aprobarea de catre Federal Drug Administration a utilizarii pentru o indicatie specifica.
Studiile din faza I sunt efectuate pentru a determina toxicitatea medicamentului la oameni. Pentru a fi selectionati, pacientii trebuie sa aiba un cancer neresponsiv la terapiile disponibile. Doza initiala este aleasa pe baza studiilor pe animale. in general, mici cohorte de pacienti sunt tratate cu o anumita doza inaintea cresterii secventiale a dozei. Cresterea dozei se continua pana cand se atinge o toxicitate limitanta a dozei, care defineste doza maxima tolerata. intrucat studiile din faza I sunt efectuate pe loturi relativ mici sau adesea la pacienti cu diverse tipuri de tumori tratati anterior intensiv, lipsa raspunsului tumorii nu exclude utilitatea clinica.
Studiile din faza a 11-a au scopul de a determina daca medicamentul este activ pentru un anume tip de tumora. in general, sunt tratate mici grupe de pacienti cu neoplazii avansate de un anumit tip, in functie de doza si schema de administrare silita prin studiile din faza I. Pentru a evalua capacitatea terapiei, pacientii trebuie sa prezinte o masa tumorala masurabila. Un anumit compus traverseaza in general mai multe stadii de faza II pentru un spectru larg de tipuri de tumori. Dupa completarea acestor studii, se ia o decizie bazata pe datele disponibile, de continuare cu faza a IlI-a sau de abandonare a testarilor ulterioare. in general, compusii care induc raspuns la 20% sau mai putini pacienti nu sunt suficient de dezvoltati.
Studiile din faza a IlI-a sunt proiectate pentru a testa agentul in atie cu terapia standard existenta pentru o anumita tumoare. Aceasta testare necesita de obicei un studiu aleator dublu orb. in general, in momentul tratamentului, pacientii nu au primit o terapie anterioara. Studiile din faza a IlI-a necesita un numar mai mare de pacienti si frecvent sunt efectuate in mai multe centre.
AGENTII DE DIFERENTIERE Modelele de transformare neoplazica includ fenomenul de involutie a maturizarii. Observatiile clinice ale maselor reziduale diferentiate dupa tratament al celulelor germinative tumorale sau neuroblastomului cu agenti citotoxici a sugerat ca terapia care tinde sa promoveze diferentierea celulara a tumorii poate fi eficienta. Studii in tro au demonstrat ca o varietate de compusi pot determina diferentierea celulelor tumorale si pot determina caracteristici ale fenotipurilor mai mature. Agentii cum ar fi retinoizii, tamina D, esteri de phorbol si compusii polari/ari (dimetil
sulfoxid) au fost descrisi pentru efectele lor asupra liniilor celulare tumorale.
Retinoizii stimuleaza cresterea precursorilor mieloizi si eritrozi normali in culturi, precum si diferentierea liniilor celulare din
leucemia mieloida acuta in tro. Studii clinice au aratat ca tretinoinul (ATRA= all-fran^-retinoic acid) induce remisiunea la o mare proportie dintre pacientii cu
leucemie promielocitara acuta, cu toate ca durata remisiunii a fost scurta (
