Aderenta celulara, proteoliza locala si locomotia constituie triada inziei. in timp ce fiecare dintre ele este necesara pentru o metastaza reusita, nici una nu este suficienta individual. Celulele din frontul de inzie trec printr-un ciclu dinamic in timpul etapelor inziei, in care se alungesc si se ataseaza din nou membranei bazale sau stromei interstitiale. Prin secretia de proteinaze sau prin inducerea secretiei de proteinaze de catre celulele stromale, celulele tumorale creeaza un acces local prin care sa migreze in interiorul scularizatiei sau spre situsurile secundare din organe. De asemenea, membrana bazala poate fi un depozit pentru proteinazele sau citokinele latente, eliberate si/sau actite in timpul inziei, si la care celulele tumorale sau endoteliale pot raspunde.
Aderenta Interactiunea celulelor cu propriul sistem de sustinere, cu matricea extracelulara si cu membrana bazala implica aderarea prin receptori specifici. S-a demonstrat faptul ca exista mai multe clase de molecule de aderenta care au roluri esentiale in tumorogeneza. Exista mai multe clase predominante de receptori de aderenta. Acestea includ receptorii proteici ai matricei extracelulare, integrinele; molecule de aderenta celulara transmembranare, CAMs; si caderine, molecule de aderenta extracelulare. Prezenta receptorilor de aderenta selecti, cum ar fi anumite subunitati ale integrinelor, a dovedit o corelatie directa cu potentialul inziv si diseminarea metastatica.
Exista mai multi membrii ai familiei caderinelor. Analiza genetica si biochimica a demonstrat asemanari clare intre
membrii familiei, in ciuda diferentelor anatomice. E-caderina, sau caderina epiteliala, formeaza interactiuni extracelulare homotipice, creand o legatura functionala intre celulele epiteliale. Proteine intracelulare speciale, cateninele, sunt necesare pentru a conecta legatura extracelulara celula-celula cu citoscheletul celular. Interactiunea este reglata la anumite nivele prin interactiuni proteina-proteina, fosforilarea tirozinei si comunicarea celula-celula. Mutatia sau pierderea in diferite puncte de-a lungul acestei cai de aderenta celulara are loc in mod natural in tumorile incluzand sanul, ca urinara, endometrul si in cancerele pulmonare. in plus, mutatia sau exprimarea diminuata au fost asociate cu un fenotip mai metastatic. Caderinele intacte si cateninele suprima metastazele.
Familia de integrine a receptorilor proteici ai matricelor extracelulare, apartinand suprafetei celulare, este alcatuita din proteine heterodimerice, dintre care multe au afinitati de legare heterogena de glicoproteinele membranei bazele si matricei extracelulare. Aceasta familie de receptori include membrii a caror pierdere (in cancere cum ar fi de san,
prostata si colon) sau exprimare crescuta (in melanom si cancerul scuamocelular al capului si gatului) a fost asociata cu un fenotip mai agresiv. Ocuparea integrina sau gruparea suprafetelor celulare sunt componente esentiale ale remodelarii membranei bazale in timpul angiogenezei. Stimularea integrina este necesara pentru a furniza un stimul viabil in diferite situatii. De exemplu, legarea integrinei av|33 de celulele melanomului este necesara pentru a asigura supravietuirea in matricele de colagen. Alternativ, s-a demonstrat ca pierderea stimularii integrinelor, activeaza apoptaza. Astfel, aceleasi cai caracteristice de semnal, necesare pentru procesarea celulara a informatiei integrinelor pentru aderenta, migrare si metastazare, pot, de asemenea, cauza moartea celulara, in diferite situatii. Aceasta sugereaza faptul ca integrinele pot functiona ca un comutator "inchis/ deschis\", care declanseaza anumite functii diverse, ca diseminarea metastatica sau moartea celulara programata.In timp ce numai aderenta nu este suficienta pentru inzie sau diseminare la distanta, pierderea functiilor de aderenta semnalate in mod normal poate sa determine o inzie mai agresi sau pierderea potentialului metastatic.
Proteoliza Degradarea membranei bazale locale si a stromei interstitiale inconjuratoare este necesara pentru inzie, dar ea singura, la fel ca si aderenta si motilitatea, nu este suficienta pentru diseminarea la distanta a celulelor maligne. Componentele structurale importante ale membranei bazale si ale stromei interstitiale sunt colagenii, proteine triplu helicoidale care contribuie la formarea retelei arhitecturale a matricei acelulare. Bariera majora in calea inziei este colagenul. Colagenii interstitiali sau ai stromei sunt in general compusi din colagenul tip I si III, in timp ce tipurile IV si V sunt colagenii predominanti in membrana bazala. Scindarea enzimatica a colagenului, necesara pentru a asigura o cale de scapare pentru celulele tumorale, este realizata de metaloproteinazele matricei cu selectivitate de substrat. Ca si aderenta si angiogeneza, productia de colagen si degradarea colagenolitica sunt functii atat ale celulelor normale, cat si ale celulelor maligne. Colagenazele, proteaze cu legatura metalica neutra, sunt o familie de enzime bine studiate, a caror functie in diseminarea metastatica a fost folosita pentru silirea prognosticului; ele sunt acum tinte pentru interventia terapeutica. Colagenazele sunt reglate de inhibitori endogeni, inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP).
S-a demonstrat faptul ca diferiti membri ai familiei metaloproteinazelor sunt exprimati in exces in timpul inziei fiziologice a imtarii unui
ovul fertilizat si in timpul menstruatiei. S-a demonstrat faptul ca aceleasi enzime sunt exprimate in exces in cursul diseminarii metastatice in stroma interstitiala secretata fie de catre fibroblastele stimulate de celulele maligne locale sau de catre celulele canceroase insele. Exprimarea crescuta a colagenazei de tip IV (MMP-2, gelatinaza A) este asociata cu progresia metastatica crescuta, printre altele, in cancerul de san, cancerul pulmonar si cancerul de colon.
Nivelurile sanguine crescute ale colagenazei de tip IV circulante la pacientii cu cancer al cii
urinare se coreleaza cu greutatea tumorii. In mod similar, s-a demonstrat faptul ca exprimarea TIMP este corelata cu procesul inziv. Exprimarea in exces a TIMP-2 sau exprimarea exogena crescuta determina reducerea in fenotipul inziv in vitro si in vivo, in timp ce pierderea TIMP-2 determina o inzie crescuta, care implica faptul ca TIMP-2 functioneaza ca o gena supresoare a metastazelor. Exista un echilibru hotarator intre proteoliza (de exemplu, colagenazele) si inhibitia fiziologica (TIMP). In cancerul inziv, exista in mod frecvent un dezechilibru local imediat intre proteaza si inhibitor, care poate sa nu fie evident in momentul studierii organului sau a individului ca intreg. Excesul de colagenaza permite unei celule sa indeze si sa traverseze barierele membranoase.
Motilitatea Capacitatea de translocare prin situsurile locale din barierele structurale ale organismului necesita ca celulele, in mod individual, sa aiba capacitatea de locomotie. Exista un precedent pentru migrare in inzia normala, fiziologica. Miscarea celulelor endoteliale in timpul formarii selor necesita ca o celula conducatoare sa migreze in stroma pentru a initia formarea mugurelui scular. in infectii, monocitele circulante trebuie sa migreze in stroma pentru a initia formarea mugurelui scular. In mod similar, celulele tumorale trebuie sa fie capabile sa migreze de la o masa tumorala primara pentru a ajunge la un conduct scular, sa se intrazeze, sa fie purtate de fluxul sanguin spre un pat capilar indepartat, sa se extrazeze si sa migreze pe o anumita distanta pentru a initia formarea coloniei. Migrarea celulelor tumorale poate fi controlata de catre factori solubili proveniti din tesuturile gazda tinta sau de catre factori legati de matricea extracelulara. Factorii solubili includ citokine, cum ar fi factorul de crestere hepatocitara, produs de celulele stromale, si enzime stimulatoare ale motilitatii autocrine, cum ar fi autotaxina, produsa chiar de celulele tumorale. Receptorul pentru factorul de crestere hepatocitara este oncogena met, un receptor transmembranar care contine tirozinkinaza. Exprimarea in exces a met determina un fenotip tumorigen si metastatic. Actirea met conduce la inducerea unui fenotip inziv, cu producere crescuta de colagenaza, cu mare potential inziv in vitro si cu aparitia metastazelor in vivo. Autotaxina, o exokinaza secretata si fixata pe partea extracelulara a celulei tumorale, este un factor de motilitate autocrina. Autotaxina poate fi rapid eliminata in aproprierea domeniului sau transmembranar, pentru a elibera componenta solubila a factorului de stimulare a motilitatii. Receptorul sau are activitate de autofosforilare, fosfatazica si fosfodies-terazica.
Factorii de migrare in faza solida includ componente ale matricei extracelulare si ale membranei bazale. Glicoproteinele matricei si colagenii pot stimula migrarea in vitro atat a atractantilor in faza solida, cat si in solutie. De asemenea, s-a demonstrat faptul ca fragmente ale proteinelor matricei sunt atractanti puternici ai celulelor tumorale si ai celulelor implicate in vindecarea ranilor, ai celulelor endoteliale si fibroblastilor. Aceste fragmente sunt produse fiziologic prin clijul proteolitic local de catre proteinazele asociate inziei, cum ar fi metaloproteinazele matricei, care cliveaza membrana bazala si colagenii stromei interstitiale. Prin urmare, motilitatea, asemenea aderentei si proteolizei, necesita interactiunea cu mediul local si reprezinta un echilibru net intre productia si secretia factorilor stimulatori, ca de exemplu factorul de crestere hepatocitara si autotaxine, actirea receptorilor, cum ar fi fosforilarea met, si raspunsul celulelor tumorale si stromale.
