in timp ce formele mendeliene de cancer descrise mai sus ne-au informat mult asupra mecanismelor de control al cresterii celulare, majoritatea formelor de cancer nu urmeaza acest pattern simplu de transmitere. in multe situatii (de exemplu, in cancerul pulmonar), exista o contributie puternica a mediului, dar chiar si in aceste circum-
stante unii indivizi pot fi din punct de vedere genetic mai predispusi de a face cancer in conditiile unei expuneri corespunzatoare.In cazul cancerului de san si al celui ovarian, o evidenta detaliata indica faptul ca la o subgrupa de indivizi afectati (posibil 5-l0%) boala poate fi explicata prin genele de susceptibilitate cu penetranta mare transmise dominant, doua dintre aceste gene fiind identificate prin clon-are pozitionala. BRCA1, localizata pe cromozomul 17, este capabila, atunci cand sufera o mutatie, sa determine un risc crescut (probabil risc pe viata de 85%) de cancer la san si, de asemenea, de cancer
ovarian (probabil risc pe viata de 50%). Aproximati1 din 500 de femei este purtatoare a unei mutatii &BRCA1 in linia germinala, determinand adesea un puternic istoric familial. Barbatii cu mutatii BRCA1 pot avea un risc moderat crescut de cancer de prostata. Exista un sistem de heterogenitate mutationala descris pentru BRCA1 (ura 84-5), asa cum adesea este cazul pentru dereglarile genetice. O exceptie o reprezinta populatia evreiasca Ashkenazi, in care 1 din 100 de indivizi este purtatorul unei deletii specifice 2-bp (notata 185del AG) &BRCA1, aparent ca o consecinta a descendentei dintr-un stramos comun.
Mutatiile intr-o alta gena de pe cromozomul 13, BRCA2, confera, de asemenea, un risc crescut de cancer de san (si un risc oarecum mai scazut de cancer ovarian), iar barbatii cu mutatii BRCA2 sunt, de asemenea, predispusi sa dezvolte cancer al sanului. Frecventa mutatiilor BRCA2 este estimata a fi cam la jumatate fata de mutatiile BRCA1. Aproximati1% dintre evreii Ashkenazi mai au si o alta mutatie comuna: 6174delT.
Ce se intampla atunci cu procentul de 90-95% de cancer de san care apare la indivizii fara alterari ale liniei germinale in BRCA1 sau BRCA21 Factorii ereditari pot contribui inca la un procent semnificatidintre acestia, dar acesti factori trebuie sa fie mai slabi si, de aceea, mult mai greu de identificat. Unul dintre acesti factori poate fi starea de heterozigot pentru mutatiile din gena ataxiei teleangiectaziei la Ilq22. Acesti indivizi au un risc crescut de 4-5 ori de cancer de san si reprezinta aproximati1% din populatie.
