CARCINOMUL HEPATOCELULAR
Epidemiologie si etiologie Carcinomul hepatocelular este una din cele mai obisnuite
tumori in lume. El este deosebit de frecvent in regiuni din Asia si Africa subsahariana, unde incidenta anuala este de pana la 500 de cazuri la 100000 de locuitori. in Statele Unite si Europa de vest este mult mai rar, fiind raspunzator de numai 1-2% din tumorile maligne la autopsie. Carcinomul hepatocelular este de pana la patru ori mai frecvent la barbati decat la femei si apare, de obicei, intr-un ficat cirotic. Incidenta atinge un rf in decadele a cincea, a sasea de viata in tarile vestice, dar cu una-doua decade mai devreme in regiuni cu prelenta inalta a carcinomului hepatic din Asia si Africa.
Motivul principal al incidentei ridicate a carcinomului hepatocelular in zone din Asia si Africa este frecventa infectiei cronice cu virusul hepatitei B (VHB) si virusul hepatitei C (VHC). Aceste infectii cronice duc frecvent la ciroza, care ea insasi este un factor important de risc pentru carcinomul hepatocelular (riscul de cancer hepatic intr-un ficat cirotic este de 3% pe an); 60-90% din aceste tumori apar la pacientii cu
ciroza macronodulara. Rolul VHB ca factor etiologic a fost demonstrat destul de convingator. Studiile din regiunile Asiei, unde carcinomul hepatocelular si infectia cu VHB sunt prelente, au aratat ca incidenta in timp a acestui cancer este de aproximativ 100 de ori mai mare la indivizii cu do ale infectiei cu VHB decat la cei neinfectati. in China, riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular in cursul vietii la pacientii cu
hepatita B cronica se apropie de 40%. La pacientii cu infectie VHB si carcinom hepatocelular, ADN-ul VHB poate fi integrat in ADN-ul genomic al gazdei, atat in celulele tumorale, cat si in hepatocitele adiacente neimplicate. in plus, pot exista modificari ale expresiei genelor, prin rearanjamente cromo-zomiale, mutatii insertionale sau prin activitatea transactitorie transcriptionala a regiunilor X si pre-S2 ale genomului VHB. Aceste alterari apar, probabil, in timpul proceselor de lezare si reparare celulara hepatica.
De la descoperirea virusului hepatitei Cea agent responsabil pentru majoritatea cazurilor de hepatita non-A, non-B, din ce in ce mai multe do au implicat VHC in aparitia carcinomului hepatocelular. La unii pacienti, poate fi demonstrata prezenta atat a VHB, cat si a VHC, dar evolutia clinica a malignitatii hepatice la acesti pacienti nu pare sa difere de cea in care e implicat un singur virus. in zonele cu prelenta inalta exista o deosebire, in ceea ce priveste momentul debutului, intre carcinomul hepatocelular asociat cu infectia VHB si cel asociat cu infectia HVC. in Asia, VHB este dobandit la
nastere prin transmitere perinatala, in timp ce infectia cu VHC este dobandita in principal la maturitate, prin transfuzii de sange. in mod corespunzator, carcinomul hepatic apare cu 10-20 de ani mai devreme la cei care au hepatita B toata viata decat la persoanele cu hepatita C dobandita la maturitate. Analizele retrospective indica faptul ca aparitia carcinomului hepatocelular este situata in timp la aproximativ 30 de ani de la infectia cu VHC si aproape exclusiv la pacientii cu ciroza.
Orice agent sau factor care contribuie la leziuni cronice, usoare ale celulelor hepatice si la mitoze, face ADN-ul hepato-citar mai susceptibil la alterari genetice. Astfel, asa cum s-a aratat mai sus, boala hepatica cronica de orice tip este un factor de risc si predispune la dezvoltarea carcinomului celulelor hepatice. Aceste afectiuni includ boala hepatica alcoolica, deficienta de c^-antitripsina, hemocromatoza si tirozinemia. in Africa si China de sud, B1 aflatoxina este un risc important pentru sanatatea publica. Aceasta micotoxina pare sa induca o mutatie foarte specifica in codonul 249 din gena de supresie tumorala p53.
Pierderea, inactirea sau mutatia geneip53 au fost implicate in tumorogeneza si este una dintre cele mai obisnuite alterari genetice prezente in cancerele umane. Astfel, VHB si aflatoxina B1 au fost implicate in patogeneza carcinomului hepatocelularIn regiuni din Africa si sudul Chinei, unde ambii agenti sunt prelenti.In ceea ce priveste predominanta masculina a cancerului hepatic, factorii hormonali pot sa joace si ei un rol. Tumorile hepatocelulare pot aparea dupa administrarea indelungata a steroizilor androgeni, dupa expunerea la dioxid de toriu sau clorura de vinii ( mai jos) si, posibil, dupa expunerea la estrogeni, sub forma de contraceptive orale.
Semne clinice si de laborator Cancerele ficatului pot scapa initial recunoasterii clinice, deoarece ele apar deseori la pacienti cu ciroza, iar semnele si simptomele pot sugera progresia bolii de baza. Cele mai frecvente semne la prezentare sunt durerile abdominale, cu detectarea unei mase abdominale in cadranul drept superior. Poate exista o frecatura sau un suflu deasupra ficatului. Ascita hemoragica apare la aproximativ 20% din cazuri. Icterul este rar, cu exceptia cazului in care exista o deteriorare semnificati a functiilor ficatului sau o obstructie mecanica a duetului biliar. Cresterile serice ale fosfatazei alcaline si alfa fetoproteinei (AFP) sunt obisnuite ( mai jos). Un tip anormal de protrombina, des-y-carboxi-protrombina, este detecil si, in general, se coreleaza cu cresterile de AFP.
Un mic procent din pacientii cu carcinom hepatocelular au semne de sindrom paraneoplazic; eritrocitoza poate fi rezultatul activitatii eritropoetin-like a tumorii; hipercalcemia poate rezulta dintr-o secretie a unui hormon paratiroid-like. Alte manifestari pot include hipercolesterolemia, hipoglicemia, porfiria dobandita, disfibrinogenemia si criofibrinogenemia.
Procedurile imagistice folosite pentru a detecta tumorile hepatice includ echografia, TC, RMN, angiografia arterei hepatice ( modulul 281) si scintigrafia cu technetiu 99 m. Echografia este folosita frecvent in screeningul populatiilor cu risc mare si ar trebui sa fie prima procedura daca se suspecteaza carcinomul hepatocelular; este mai ieftina decat tomografia, este relativ sensibila si poate detecta majoritatea tumorilor mai mari de 3 cm. Totusi, RMN-ul este folosit cu o frecventa din ce in ce mai mare.
Nivele de AFP mai mari de 500 JJg/L sunt gasite la aproximativ 70-80% din pacientii cu carcinom hepatocelular. Nivele mai mici pot fi gasite la pacienti cu hepatita acuta sau cronica. Prezenta si persistenta nivelelor serice mari de AFP (peste 500-l000 jig/L) la un adult cu boala hepatica si fara o
tumora gastrointestinala evidenta sugereaza carcinomul hepatocelular. Un nivel in crestere sugereaza progresia tumorii sau recurenta dupa rezectie hepatica sau modalitati terapeutice, precum chimioterapia sau chimioembolizarea ( mai jos).
Biopsia hepatica percutana poate fi diagnostica daca fragmentul se recolteaza dintr-o zona localizata prin echografie sau TC. Deoarece aceste tumori tind sa fie scularizate,
biopsia percutana trebuie facuta cu precautie. Examenul citologic al lichidului de ascita este inriabil negativ pentru celulele tumorale. Ocazional, pot fi folosite laparoscopia sau minilapa-rotomia, pentru a permite biopsia hepatica cu vizualizare directa. Aceasta abordare are antajul suplimentar ca identifica uneori pacientii care au o tumora localizata, rezecabila, ce se preteaza la hepatectomie partiala.
TRATAMENT
Evolutia bolii evidente clinic este rapida; daca nu sunt tratati, majoritatea pacientilor mor in 3-6 luni de la diagnostic. Cand carcinomul hepatocelular este detectat foarte timpuriu prin screening seriat cu AFP si echografii, este posibila supravietuirea de 1-2 ani, precum si rezectia. in anumite cazuri selectionate, terapia poate prelungi durata de viata. Rezectia chirurgicala ofera singura sansa de vindecare; oricum, putini p acienti au o tumora rezecabila in momentul prezentarii, datorita cirozei ca boala de baza, implicarii ambilor lobi hepatici sau metastazelor la distanta (localizarile frecvente sunt plamanul, creierul, oasele si glandele suprarenale), iar supravietuirea la 5 ani este mica. Pentru pacientii cu risc mare de a face carcinom hepatocelular, cum sunt pacientii pozitivi pentru antigenul de suprafata al hepatitei B (HBs Ag) si pacientii cu ciroze (inclusiv cele determinate de hepatita cronica C), au fost initiate programe de screening pentru a identifica tumorile mici, atunci cand sunt inca rezec abile. Deoarece 20-30% din pacientii cu carcinom hepatocelular precoce nu au niveluri crescute de AFP circulanta, se recomanda screeningul ultrasonografic, precum si determinarea AFP. intr-un studiu din Orientul indepartat, persoanele HBs Ag-pozitive, cu sau fara boala hepatica, au fost supuse unui screening seriat; a fost identificat un numar de pacienti cu tumori mici, subclinice si s-a facut rezectie chirurgicala. Obsertiile de urmarire au aratat o rata de supravietuire la 5 ani, in acest grup, de 70% si o rata de supravietuire la 10 ani de 50%. Oricum, acesti pacienti asiatici erau neobisnuiti prin aceea ca ei nu aveau o boala hepatica sau aveau una minima, iar tumorile lor aveau tendinta de a fi unifocale sau incapsulate. Obsertiile contrasteaza cu un studiu pe o populatie numeroasa de pacienti italieni cu ciroza, asociata in majoritate cazurilor cu
infectiile cronice cu VHB si/sau HVC; screeningul la fiecare 3-l2 luni a permis detectarea unei incidente anuale a cancerului de 3% in aceasta cohorta, dar in majoritatea cazurilor nu s-a reusit atingerea scopului de detectare timpurie a bolii traile chirurgical.
Transtul hep atic poate fi considerat o optiune terapeutica, dar recurenta tumorii sau metastazele dupa transtare i-au limitat utilitatea ( modulul 301). Alte abordari includ (1) embolizarea arterei hepatice cu chimioterapie (chimioembolizare), (2) ablatieprin injectare percutana de alcool ghidata echografic, (3) crioablatie ghidata echografic, (4) imunoterapie cu
anticorpi monoclonali marcati cu agenti citotoxici si (5) terapie genetica cu vectori retrovirali continand gene ce exprima agenti citotoxici.
Prevenirea este strategia preferata. Vaccinul antihepatita B poate preveni infectia si sechelele ei. Tratamentul cu a
interferon scade riscul de aparitie a cancerului hepatic la pacientii cu ciroza si hepatita cronica acti tip C ( modulul 297).
