In momentul in care apare
diabetul zaharat insulino-dependent, cele mai multe din celulele beta din pancreas au fost deja distruse. Procesul distructiv este aproape cert de natura auto imuna, desi detaliile raman obscure. Patogeneza debuteaza cu o susceptibilitate genetica la boala si un factor din mediu initiaza procesul la unii indizi susceptibili genetic. Infectia rala este un mecanism trigger, dar agentii neinfectiosi pot fi de asemenea implicati. Cea mai buna dovada ca este necesar un factor din mediu prone din studii pe gemeni monozigoti, la care rata de concordanta pentru
diabet este mai mica de 50%. Daca diabetul ar fi fost o boala genetica pura, ratele de concordanta ar fi trebuit sa fie de aproximativ 100%. Apoi are loc atacul autoimun. Desi procesul este silentios clinic, insulele den infiltrate cu monocite/macrocite si celule T cotitoxice activate. Acest infiltrat este numit insulita, dar uneori este numit isletita. Sunt prezenti in sange
anticorpi multipli impotriva antigenelor celulelor beta. in timpul in care se desfasoara atacul imun asimptomatic, starea pacientului este denumita prediabet. Starea prediabetica poate fi scurta sau prelungita si poate evolua continuu sau intermitent. Este cert faptul ca rezerva de
insulina scade constant, pana cand dene
insuficienta pentru a mentine glicemia in limite normale, in acest moment diagnosticul este acela de diabet.
Rar, tipul 1 de diabet poate sa apara exclusiv printr-un factor de mediu, de exemplu, ingestia de Vacor,
otrava de sobolani. Este de asemenea posibila dezvoltarea diabetului autoimun in absenta unui trigger din mediu; acesta este pur genetic. De obicei, secventa patogenica este predispozitie genetica -> actiunea factorului din mediu -> distructia autoimuna a celulei beta -> diabet zaharat.
Genetica Mecanismul mostenirii DZID este neclar. Transmiterea a fost postulata a fi autosomal dominanta, recesiva si mixta. Desi DZID apare cu frecventa crescuta in unele familii, agregarea familiala este rara, astfel incat deducerea mecanismului ereditar e dificila. Predispozitia genetica este probabil permisiva si nu cauzala.
Analize ale arborilor genealogici arata o prevalenta scazuta a transmiterii directe verticale. in 493 familii selectate prin prezenta unui copil cu diabet insulino-dependent, numai 79 (16%) dintre cazurile indicate au avut un parinte sau o ruda de gradul intai cu diabet. Riscul pentru urmasi este mai mare daca predecesorul dezvolta afectiunea inainte de 10 ani. Global, sansa ca un copil sa dezvolte diabet tip 1 cand o alta ruda de gradul intai are boala este de numai 5-l0% (elul 334-2). HLA identic la frati ( mai jos) creste riscul, in timp ce nonidentitatea il descreste. Haploidentitatea (impartirea unui genotip HLA) este un risc intermediar. Prezenta bolii non-insu-lino-dependente la un parinte creste riscul pentru diabet insulino-dependent la descendenti. Nu se stie daca amestecul DZID si DZNID in aceeasi familie reprezinta o singura trasatura genetica (adica, daca DZNID aparent este de fapt DZNID tip 1) sau daca doua predispozitii comune genetice coexista in aceeasi familie din intamplare, fiecare influentand aparitia celeilalte. Ratele scazute de transmitere a DZID fac dificila depistarea mecanismelor de transmitere ereditara prin studii ale familiilor, dar sunt incurajatoare pentru parintii diabetici care doresc sa aiba copii.
Diabetul tip 1 pare a fi o boala in care amprenta
sexuala joaca un rol. Riscul de diabet este de cinci ori mai mare cand tata are boala decat cand mama este diabetica. Acest risc crescut legat de paternitate pare a fi limitat la tatii care poarta o gena susceptibila HLA DR 4.
Suceptibilitatea genetica fata de DZID implica probabil mai mult de o singura gena. A fost propusa localizarea genelor implicate pe cromozomii 2, 6, 11 si 15. La soareci NOD, care au o forma autoimuna de diabet ce se aseamana cu DZID uman, numarul de gene susceptibile poate fi de 16. La om se crede ca un situs genetic primar (posibil singurul) este localizat la nivelul situsului major de histocompatibilitate de pe bratul scurt al cromozomului 6. Exista o asociere stransa intre DZID si anumite antigene leucocitare umane, codificate de regiunea de histocompatibilitate majora. Sunt recunoscute 4 situsuri desemnate prin literele A, B, C si D, fiecare avand alele identificate prin numere (de exemplu, HLA - DR3). Indicele w arata ca identificarea este prozorie. Produsii genelor din regiunile A, B si C sunt numiti molecule de clasa I, iar cei rezultati din regiunea D sunt numiti molecule de clasa a Ii-a. Harta complexului major de histocompatibilitate uman este prezentata in ura 334-l. Produsii genelor HLA sunt glicopro-teine situate in membrana celulelor si sunt considerati ca semnale de recunoastere si/sau programare pentru initierea si amplificarea raspunsurilor imune in organism. Acestia sunt molecule cu doua lanturi, lantul usor din clasa HLAI fiind |32microglobulina, in timp ce in regiunea D lantul usor este codat de cromozomul 15 si este un dimer compus din lanturi oc si (3. Moleculele de clasa I sunt prezente in toate celulele nucleate si au rol in apararea impotriva infectiei (in special rusuri) si in supravegherea imuna impotriva malignitatii. Moleculele de clasa a Ii-a sunt prezente in mod normal pe macrofagele circulante si tisulare, pe celulele endoteliale, limfocitele B si limfocitele T activate. Ele au rol in prezentarea antigenelor catre sistemul celulelor. Activarea sistemului imun este "MHC-limitata\". Aceasta inseamna ca antigenele sunt recunoscute numai daca ele ating suprafata celulara in asociere cu o alela HLA "seif, care "potriveste\" receptorul pe celula T raspunzatoare. Astfel, pentru ca activarea limfocitelor T citotoxice sa combata o infectie rala, este necesar ca antigenul ral sa fie prezentat de o molecula de clasa I recunoscuta de celula T citotoxica raspunzatoare. Restrictii similare se aplica la prezentarea antigenului de catre macrofage celulelor T helper.In timp ce intre alelele de clasa I si tipul 1 de diabet exista asociatii definite (B8, B15), locusul D este considerat de importanta primara. Locusurile de clasa 1 intra in asociatii neintamplatoare cu alelele D (dezechilibru de linkaj). Deoarece aproximativ 95% din pacientii albi cu DZID tip 1 exprima fie DR3, fie DR4, fie conuratia heterozigota DR3/DR4, s-a crezut initial ca o gena susceptibila ar putea fi localizata in apropiere. Centrul a fost intre timp schimbat pe locusul DQ. Tiparea regiunii D poate fi realizata prin canalizarea ADN cu sonde oligonucleotidice alel-specifice. De exemplu, DQ(3[*O3O1 siDQ(3[*0302 identifica haplotipurile DR4, iar DQ|31*O2O1 se segrega cu haplotipurile DR3. DQ(3[*O5O2 si DQPj0602 sunt asociate cu haplotipurile DR2. Unele alele de clasa II prezic susceptibilitatea fata de DZID, iar altele prezic protectia fata de DZID. Alte alele sunt aparent neutre. Susceptibilitatea pare a fi in principal intemeiata in cazul DQP! *0201 si DQP! * 0302, caracterul heterozigot DOPj *0201/ 0302 purtand in special un risc crescut. DQ(3j *0602 este rar la persoanele cu DZID si este considerat protector, adica el anuleaza efectele unei gene susceptibile, atunci cand sunt prezente amandoua. Alelele DR2 cu care el se asociaza, sunt cunoscute ca protectoare. Cand DZID apare la un indid DR2/DR2, el este datorat unei recombinari ce duce la prezenta unei gene susceptibile, precum DQ(3j*0302. Terminologia HLA se schimba rapid. DQ(3[*O3O1 era cunoscut initial ca DQW7 sau DQW3.1; DQ$l *0302 era cunoscut initial ca DQW8 sau DQW3.2, iar 0(^*0602 era cunoscut ca DQW1.2
Cum pot diferitele alele HLA sa functioneze in predispozitia la sau protectia fata de DZID? Probabil prin manifestarea afinitatii variate fata de peptidele diabetogene ce trebuie prezentate sistemului imun. Astfel, HLA DQP j*0302 ar putea lega o peptida diabetogena cu afinitate mai mare pentru prezentare pe suprafata celulara decat DQPj*0301. Invers, o alela dominanta protectiva (care probabil nu va prezenta antigenul de asa maniera incat sa activeze sistemul imun) ar putea lega peptida diabetogena cu o afinitate atat de puternica incat efectiv sa o "fure\" de la o gena susceptibila, chiar cand ambele sunt prezente, prevenind astfel boala. Desi alelele lantului DQP par a prezice cel mai precis riscul pentru diabet, ele pot sa fie puternic influentate de interactiunea cu lanturile a. Astfel, recunoasterea de catre celula T a unui lant DQP j*0302 este modificata de lantul DQa asociat. Situatia este in continuare complicata de faptul ca lanturile a si P ale diferitelor molecule HLA pot interactiona pentru a forma noi dimeri, proces numit "transcomplementaritate\"\'. Susceptibilitatea fata diabetul auto-imun este legata de exprimarea scazuta a moleculelor HLA clasa I pe splenocite si limfocite la soareci NOD (care fac diabet autoimun) si la oameni. Semnificatia acestei constatari si reproductibilitatea sa nu sunt clare.
Factor de mediu Asa cum s-a notat mai devreme, faptul ca o proportie semnificativa de gemeni monozigoti se comporta diferit fata de diabet a sugerat ca sunt necesari factori non-genetici pentru exprimarea diabetului la oameni. Similar, identitatea sau haploidentitateaHLA nu asigura concordanta.
Factorul din mediu in multe cazuri se crede a fi un rus capabil sa infecteze celula beta. O etiologie rala a fost la inceput sugerata de variatiile sezoniere in debutul bolii si de ceea
ce parea a fi mai mult decat o relatie intamplatoare intre aparitia diabetului si episoade premergatoare de oreion, hepatita, mononucleoza infectioasa,
rubeola congenitala si infectii cu rusuri coxsackie. Ipoteza rala a castigat suport din studii ce au aratat ca anumite tulpini de rus al encefalomiocarditei produc diabet la soarecii susceptibili genetic. Izolarea rusului coxsackie B4 din
pancreasul unui baiat anterior sanatos, care a murit in urma unui episod de cetoacidoza, si inducerea diabetului la animale de experienta inoculate cu rusul izolat, au sugerat de asemenea o etiologie rala. O crestere a titrului anticorpilor neutralizanti pentru rusul coxsackie in timpul saptamanilor dinaintea mortii pacientului au indicat ca rusul a fost dobandit recent. Alt sprijin pentru teoria rala prone din observatia ca rubeola congenitala este asociata cu dezvoltarea ulterioara a DZID cam la 20% din indizii afectati. Prezenta unei alele HLA susceptibile la fat poate dubla riscul. Gene ale citomegalorusului au fost gasite in genomul unei cincimi din pacientii cu diabet tip I. Gene retro rale sunt prezente in celulele beta ale soarecilor NOD. Probabil infectia rala a pancreasului poate induce diabet prin doua mecanisme: distragerea inflamatorie directa a insulelor sau inducerea unui raspuns imun.In ciuda faptului ca este atragatoare, trebuie rezervate precautii considerabile pentru teoria rala. Studiile serologice care cauta dovada infectiei rale recente la pacienti cu diabet insulino-dependent cu debut recent sunt neconcludente.
S-a sugerat ca expunerea la lapte de vaca sau produse de lapte a
sugarului mic predispune la diabet autoimun. Triggerul din mediu propus este albumina bona, care ar actiona prin mecanismul de mimetism molecular. in studiul initial, unii diabetici au avut anticorpi la albumina bona, si un subgrup specific de anticorpi fata de un epitop cu 17 aminoacizi asigura asocierea maxima cu boala. Ultimii anticorpi se leaga de o proteina 69-kDa (p69) pe suprafata celulelor beta pancreatice. Ideea ar fi ca expunerea la
laptele de vaca a indus un raspuns imun fata de fragmentul de 17 aminoacizi la unii sugari. Reactitatea inrucisata a anticorpilor ar distruge celulele beta exprimand antigenul p69. Nefiind universal prezent pe celulele beta, p69 poate fi indus prin actiunea interferonului y produs de infectii rale intermitente. Aceste rezultate nu au fost confirmate.
Insulita/isletita La animale, macrofagele si limfocitele T activate infiltreaza insulele pancreatice inainte sau simultan cu dezvoltarea diabetului. Limfocite sunt de asemenea gasite in insulele persoanelor tinere decedate cu diabet cu debut recent, iar limfocitele marcate radioactiv se localizeaza in pancreasul oamenilor cu DZID. Aceste constatari sunt in acord cu observatia ca endocrinopatiile imune sunt asociate cu infiltrarea limfocitara a tesutului afectat. Nu este insa clar daca insulita este un eveniment central in secventa distructiva din diabetul autoimun, infiltratia celulara poate fi un epifenomen.
Conversia celulei beta din "seif\" in "nonself\" si activarea sistemului imun Se pare ca nu exista indoieli asupra faptului ca sistemul imun mediaza distractia celulelor beta in tipul 1 de diabet. Boala este frecvent asociata cu alte endocrinopatii autoimune cum ar fi insuficienta suprarenala, tiroidita Hashi-moto; pancreasul transtat de la un geaman monozigot nediabetic la geamanul diabetic este distrus rapid, in absenta imunosupresiei, iar remiterea temporara a simptomelor clinice se obtine prin folosirea precoce a ciclosporinei. Mai mult, majoritatea pacientilor au anticorpi indreptati impotriva insulinei sau altor antigeni ai celulelor beta. intrucat sistemul imun normal nu ataca tesuturile "seif, este probabil accepil a defini DZID ca o boala autoimuna.
Mecanismul prin care apare distructia autoimuna nu este cunoscut. Cum s-a amintit mai devreme, un trigger din mediu pare a fi implicat frecvent. Prezumtivul agent din mediu ar putea fi un rus, o toxina sau un aliment. Agentul ar putea actiona prin una sau mai multe cai. Distructia directa a celulelor beta de catre un rus sau toxina ar putea expune antigeni criptici sistemului imun, invocand un raspuns imun. Alternativ, rusul ar putea elibera citokine distructive pentru a "omora\" celulele beta, sau ar putea fi indusa moartea celulara programata (apoptoza). O deficienta relativa a primelor componente ale complementului ar putea scadea capacitatea de curatare de rusuri a celulelor insulare (un mecanism analog cu cel responsabil pentru infectia persistenta din hepatita B la unii pacienti cu hepatita cronica activa), prelungind astfel stimularea sistemului imun prin antigenele criptice. O alta ipoteza este mai sus mentionatul mimetism molecular, termen referitor la concordanta intre un antigen strain si o scurta secventa de aminoacizi din tesutul normal. Cel mai bine cunoscut exemplu este reumatismul articular acut, unde raspunsul imun la streptococii grup A duce la o reactie incrucisata ce ataca inima. Odata ce celulele T citotoxice si plasmocitele sunt activate impotriva unui epitop antigenic particular (cu brate), ele cauta si distrug orice celula ce poarta epitopul. Ipoteza albuminei din laptele bon invoca mimetismul molecular. Este de mentionat ca exista concordante intre o proteina a rusului coxsackie si decarboxilaza acidului glutamic (GAD). Anticorpii impotriva GAD sunt frecventi la subiectii tineri cu tipul I de diabet.
O a treia posibilitate, in prezent mai putin populara, este aceea ca infectia rala, a eliberarea de citokine, induce exprimarea moleculelor regiunii HLA-D in pancreas (unde ele nu sunt prezente in mod normal), transformand unul sau mai multe tipuri celulare in celule prezentatoare de antigen.
Este posibil ca unii pacienti sa aiba o forma pur genetica a bolii. in ata neonatala, celulele T autoreactive sunt in mod normal distruse in timus ("deletie clonala\"). Celulele scapate din timus sunt considerate anergice sau supresate in periferie de catre celulele T reglatoare. Insuficienta fiecaruia dintre procese ar putea duce la o serie de celule capabile sa raspunda la antigene "seif dupa injuria celulara. in sprijinul posibilitatii ca un factor ce contribuie la boala autoimuna sa fie indepartat sau reglat suboptimal de catre celulele T autoreactive, injectarea intratimica de insule pancreatice prene diabetul la sobolanul BB. Probabil prezenta antigenelor aditionale ale celulelor beta in timus permite indepartarea limfocitelor autoreactive capabile de raspuns la tesutul insular.
Pe scurt, mecanismul exact ramane un mister, dar atacul imun se crede a fi procesul fundamental ce cauzeaza DZID.
Distructia celulelor beta si dezvoltarea DZID Deoarece persoanele ce dezvolta diabet insulino-dependent adesea au un debut brusc cu hiperglicemie simptomatica, poliurie si/ sau cetoacidoza, s-a crezut mult timp ca afectarea celulei beta se produce rapid. Acum se crede ca in cele mai multe din cazuri se produce o pierdere lenta a rezervei de insulina, in timp de cativa pana la un numar mare de ani. Aceasta teorie rezulta din studii ale gemenilor diabetici monozigoti discordanti si ale tripletilor la care un geaman face diabet la mult timp dupa cazul de referinta. in evolutia lenta, cel mai precoce semn al anormalitatii este dezvoltarea anticorpilor anticelula insulara, intr-un moment in care nu exista o crestere a glucozei sanguine, iar testul de toleranta la glucoza este normal si raspunsul insulinei la o incarcare cu glucoza este nealterat. Urmeaza apoi o faza in care singura anomalie meolica este toleranta scazuta la glucoza. Zaharul in sangele a jeun ramane normal. Aceasta este ultima faza prediabetica. in cel de-al treilea stadiu apare hiperglicemie a jeun, dar cetoza nu apare nici atunci cand diabetul este slab controlat. Aspectul clinic este cel al diabetului zaharat non-insulino-dependent. Cu timpul, distructia continua a celulelor beta determina dependenta de insulina si cetoacidoza, in special la stres. Dupa ce s-a ajuns in acest stadiu, pacientul necesita in mod curent tratament cu insulina tot restul etii, cu exceptia cazului cand se realizeaza un transt de pancreas. Totusi, cativa pacienti, dupa imunosupresia cu ciclosporina, den insulo-independenti timp de luni sau ani.
Distructia imuna directionata a celulelor beta implica probabil ambele mecanisme - umoral si mediat celular -, ultimul fiind mai important. Anticorpii anti celula insulara includ anticorpii fata de insulina, proinsulina, doua forme de decarboxilaza a acidului glutamic (GAD 65 si GAD 67), carboxipeptidaza H, doi antigeni gangliozidici (GT3 si GM2-l), ICA 69 (un anticorp care reactioneaza incrucisat cu anticorpi impotriva albuminei bone) si ICA 512 (care poate fi o fosfataza proteica). Prezenta unui anticorp anti-GAD poate avea o valoare predictiva modesta pentru dezvoltarea ulterioara a DZID la persoane cu risc potential, datorat existentei bolii la o ruda de gradul I, dar nu prezice in mod definitiv boala. Un subgrup de anticorpi anti-GAD reactioneaza cu celulele insulare de om si de sobolan, dar nu si cu cele de soarece. Acesti anticorpi anti celule insulare "restrictionati\" par a fi legati de alelele HLA protectoare DQP[*0602 si, astfel, sunt mai curand protectori impotriva dezvoltarii diabetului decat factori de predictie ai aparitiei bolii.
Celulele implicate in atacul asupra celulei beta includ celule natural killer, limfocitele T citotoxice activate (CD8+) si macrofagele. Calea finala comuna a distructiei celulare ar putea fi cel putin partial data de eliberarea citokinelor, cum ar fi interleukina 1(IL1) si factorul tumoral de necroza a (TNFa), din macrofagele activate. Experimental, amestecurile de citokine (IL1, TNFa, interferon y si limfotoxina) sunt mai potente decat agentii simpli. Citokinele pot actiona prin intermediul oxidului nitric sau a superoxidului. Celulele beta au o capacitate scazuta de distructie a radicalilor liberi si sunt vulnerabile in special la toxicitatea oxigenului.
Cand apare diabetul manifest cele mai multe celule producatoare de insulina au disparut deja. intr-un studiu, masa pancreatica la autopsie cantarea 40 g in tipul 1 de diabet fata de 82 g la subiectii control. Masa celulelor endocrine la subiectii cu DZID a scazut de la 1395 la 413 mg, iar celulele beta, care cantareau 850 mg la indizii normali, erau nemasurabile, intrucat celulele alfa au ramas in esenta intacte, raportul dintre celulele producatoare de glucagon si cele producatoare de insulina se apropie de infinit.
