Modificarea initiala la nivelul tesutului gazdei este aparitia unei noi categorii de molecule la nivelul membranei celulare plasmatice a endoteliului selor mici. Prototipul acestor molecule sunt moleculele de adeziune intercelulara (ICAM) si moleculele de adeziune endoteliala a leucocitelor (ELAM), induse de citokine si functionand ca receptori pentru liganzii corespunzatori de pe leucocitele circulante, in special granulocite (109).
Prima din molecule este P-selectina, care este indusa de trombina, interleukina-l (IL-l) sau factorul de necroza tumorala (TNF) si este urmata de E-selectina (ELAM-l) si de ICAM-l induse de IL-l si TNF. Expresia acestor molecule de adeziune pe membrana celulara endoteliala fac posibila atasarea facila a granulocitelor si alunecarea lor pe suprafata endoteliala. Legatura dintre leucocite si endote-liu este asigurata de interactiunea dintre o integrina (CD 11/CD18 intergrin heterodimer) indusa de inter-
leukina-8 (IL-8) pe membrana celulara leucocitara si ICAM-l.
Migrarea leucocitelor spre endoteliu este guvernata de chemotaxie sau "haptotaxie\" (migrarea de-a lungul unui gradient a moleculelor legate de suprafata celulara). in tesutul inflamat sunt produse mai multe substante chemotactice, cum ar fi factorul C5 al complementului, leucotriena B4, sau factorul de actire plachetara (PAF).
Granulocitele sunt fagocite avide si vor incepe imediat sa "inghita\" bacteriile si detritusurile tisulare. Numeroase granulocite sunt distruse in acest proces. Granulocitele moarte, bacteriile si detritusurile celulare constituie ceea ce denumim in mod curent puroi.In acest proces apare precoce sodilatatia si cresterea permeabilitatii sculare la nivelul selor mici. Aceste fenomene permit proteinelor plasmatice sa patrunda in spatiu extrascular. Pe aceasta cale se activeaza sistemul complementului si sistemul coagularii, care la randul lor, activeaza sistemul de contact si plachetele. Desi aparute precoce, modificarile sculare par sa fie ulterioare migrarii leucocitelor (109).In m©d normal macrofagele, in principal derite din monocitele circulante "inghit\" in final bacteriile moarte, teucocitele si detritusul tisular. Sub influenta unor factori de crestere locali, celulele tesutului conjunctiv si matricea extracelulara vor fi inlocuite si intregul tesut revfaft mai mult sau mai putin la compozitia si morfologia initiala.
Conform catelor actuale rolul major in declansarea procesului inflamator este detinut de macrofagele tisulare, disponibile local si capabile sa sintetizeze si sa elibereze citokinele, care induc expresia moleculelor endoteliale de adeziune.
Macrofagele derite din monocitele circulante au rol dominant in fazele tardive ale inflamatiei. Desi mastocitele sunt rare in majoritatea tesuturilor este posibil sa intervina si ele in stadiile precoce ale inflamatiei (46, 56).
Fagocitoza si distrugerea germenului microbian indator si/sau a tesutului lezat reprezinta in mod clasic fenomenul central al inflamatiei acute. in acest proces granulocitele (in majoritate neutrofile) sunt indubiil celulele efectoare primare, iar macrofagele sunt fagocitele predominante in fazele tardive ale inflamatiei. in plus producerea de factori de crestere de catre macrofagele stimulate reprezinta un element esential pentru reconstructia tisulara (54).
Rolul granulocitelor este important si indispensabil doar in conditiile unei plagi contaminate, deoarece plaga aseptica se poate vindeca si in absenta lor. Rolul limfocitelor in vindecarea plagii nu este inca bine precizat (7).
Desi majoritatea studiilor si-au concentrat atentia asupra mecanismelor patogenice, care declanseaza si proa raspunsul inflamator acut, in prezent exista si date certe care se refera la limitarea si terminarea procesului inflamator (109).In primul rand, majoritatea citokinelor implicate in inflamatia acuta au o semiviata scurta si procesul se poate termina prin simpla disparitie a factorilor declasatori.In al doilea rand s-au descoperit antagonisti naturali ai "citokinelor de alarma\", cum ar fi antagonistul receptorului IL-l (IL-lRa), receptorul solubil TNF (sTNF) si receptorul solubil pentru IL-l. Antagonistul receptorului IL-l se leaga de receptorii celulari ai IL-l, dar legatura respecti nu initiaza raspunsul biologic. Receptorii solubili leaga citoki-nele specifice lor, impiedicand in acest fel legarea de receptorii celulari si aparitia raspunsului biologic.
Producerea de IL-l si IL-lRa sunt reglate diferentiat, chiar daca ambele sunt sintetizate de aceleasi celule. De ex. intr-o celula stimulata cu endo-toxina expresia genei IL-l b are loc inaintea celei a IL-IRa. De asemenea actirea receptorului mono-citar pentru imunoglobuline stimuleaza numai producerea IL-Ra. Actiunea altor citokine contribuie si ea la mentinerea balantei producerii de IL-l si IL-lRa. Astfel, IL-4 si IL-l0 cresc sinteza de IL-lRa si scad in acelasi timp sinteza de IL-l.
IL-4 produce o scadere a sintezei si eliberarii de TNF si IL-l (reglarea joasa = "down regulation\") si o crestere a sintezei de IL-Ra si de molecule endo-teliale de adeziune a monocitelor (VCAM) (reglarea inalta = up regulation). IL-4 mai are si capacitatea de a determina apoptoza monocitelor producand scaderea numarului acestora in tesutul inflamat.
IL-l0, produsa de limfocitele Th2, de monocite, de macrofage si de limfocitele B, inhiba sinteza de IL-l, TNF, IL-6, IL-8 si factor stimulator al coloniilor (CSF) si determina reglarea inalta a IL-lRa.
IL-4 si IL-l0, sintetizate in principal de limfocitele Th2, par a avea rolul determinant in terminarea reactiei inflamatorii acute. Numarul limfocitelor Th2 a fost gasit crescut in faza terminala a in-flamatiei datorita actiunii cortisolului, care modifica balanta Th1/Th2 (43, 109).
Glucocorticoizii, produsi prin actirea axului hipo-talamo-suprarenal de catre citokinele proinflama-toare (IL-l, IL-6 si TNF), actioneaza printr-un mecanism de feed-back negativ si inhiba expresia ge-
nelor acestora, determinand terminarea procesului inflamator.In concluzie, se pare, ca activitatea glucocor-ticoizilor, activitatea citokinelor 4 si 10 si antago-nistii receptorilor de citokina (IL-lRa) reprezinta suficiente elemente pentru terminarea raspunsului inflamator acut (9).
Elementele generate in cadrul procesului inflamator local, in special citokinele de "alarma\", proin-flamatorii, provenite din macrofagele actite (IL-l, IL-6 si TNF), actioneaza si asupra organelor la distanta pe calea unei comunicari directe celula-celula.
Pentru a sublinia dimensiunea sistemica a efectelor produse la distanta de mediatorii inflamatiei, acestea au fost grupate sub denumirea de Sindrom de Raspuns Inflamator Sistemic (SRIS) (2).In ultimul deceniu s-au acumulat numeroase date experimentale si ciclice, care atesta rolul fiziologic si patologic al raspunsului inflamator in cadrul raspunsului la agresiune. SRIS este integrat cu raspunsul neuro-endocrin "clasic\", ambele actionand, in conditii normale, coordonat, in scopul vindecarii locale si generale necesare supravietuirii (. 5).
Conexiunile raspunsului neuro-endocrin la agresiune cu sistemul imunitar sunt realizate in primul rand de catre citokine (IL-l, TNF, IL-2, gama-in-terferon). Aceste "proteine semnal\", sintetizate si eliberate de macrofagele, monocitele si limfocitele actite, produc la randul lor actirea unui intreg sistem de comunicare intercelulara directa care este profund implicat in aparitia modificarilor fiziopato-logice postagresive (elul III) (117, 119).
Relatia sistem neuro-endocrin - sistem imunitar este bilaterala si se manifesta prin numeroase influente reciproce. Glucocorticoizii determina eliberarea de neutrofile din madu hematoformatoare, produc o reducere a monocitelor circulante, sechestreaza limfocitele T in madu, inhiba inter-feronul gama, IL-l, IL-2, blocheaza fosfolipaza A si unele proteaze implicate in raspunsul inflamator.
Leucocitele dispun de receptori glucocorticoizi si sunt capabile in anumite conditii (ex. infectia virala), sa secrete ACTH.
IL-l dispune de abilitatea de a stimula secretia de ACTH si CRF. IL-l si IL-2 cresc sinteza de pro-opiomelanocortina.
IL-I si interferon\'jl-gama stimuleaza secretia si eliberarea unor substante asemanatoare cu ACTH si endortinele de la nivelul leucocitelor periferice. IL-l determina cresterea secretiei de insulina si glucagon, iar PAF (factorul actitor plachetar) produce accelerarea gluconeogenezei.
