Ganglionii limfatici sunt situsurile anatomice majore pentru silirea si proarea infectiei HIV ( mai sus). Pentru moti practice, cele mai multe studii privind patogeneza infectiei HIV s-au concentrat asupra celulelor mononucleare periferice. Oricum limfocitele din sangele periferic reprezinta numai 2% din totalul limfocitelor din organism si de aceea, s-ar putea sa nu reflecte intotdeauna cu acuratete statusul intregului sistem imun; majoritatea limfocitelor din corp stationeaza in organe limfatice, cum ar fi: ganglionii limfatici,
splina si tesutul limfatic asociat tractului digestiv. Mai mult, replicarea virala apare in special in organele limfatice si nu in sange. Nilul viremiei plasmatice reflecta productia virala in tesutul limfatic. In sfarsit, cata vreme boala produsa de HIV este o boala infectioasa a sistemului imun, aprecierea enimentelor patogenice, ca apar in tesutul limfoid in timpul infectiei HIV, este cruciala.
Unii pacienti prezinta timpuriu in cursul infectiei limfade-nopatie progresiva generalizata ( mai jos); altii prezinta grade variabile de limfadenopatie tranzitorie. Limfadenopatia reflecta activarea celulara si raspunsul imun la virus in tesutul limfatic care este, in general, caracterizat printr-o hiperplazie foliculara sau central germinativa. Implicarea nodulilor limfatici este un numitor comun pentru practic toti pacientii cu infectie HIV, chiar si pentru aceia cu limfadenopatie mai greu detecila. S-a sugerat ca limfadenopatia progresiva generalizata reprezinta un raspuns imun (la HIV) exagerat si asociaza un prognostic mai favorabil. Cu toate acestea, urmarirea pe o perioada mai indelungata a acestor pacienti nu a putut sustine aceasta speranta. Examinarea simultana a ganglionilor limfatici si a sangelui periferic, de la acelasi pacient, in timpul variatelor faze ale bolii produsa de HIV, inclusiv stadiul asimptomatic timpuriu (cand nilul celulelor T CD4+ este in general mai mare de 500/^1), stadiul intermediar (cand nilul este intre 200 si 500/^1) si stadiul avansat (cand nilul este sub 200/^1) a dus la o cunoastere substantiala a patogenezei bolii HIV. Folosind o combinatie de tehnici PCR pentru AND-ul si ARN-ul HIV din tesut si ARN-ul plasmatic, hibridizarea in situ pentru
ARN-ul HIV si microscopia optica si electronica a fost obtinut urmatorul aspect. La majoritatea pacientilor, timpuriu in cursul infectiei, inainte de aparitia unei imunodeficiente semnificati (nilul celulelor T CD4+ >500/[il), viremia plasmatica este in general scazuta, extinderea virala (numarul celulelor infectate) in sangele periferic este foarte scazuta si exprimarea HIV in aceste celule este minima sau nedetecila. In mod remarcabil, o cantitate mare de virioni extracelulari este neutralizata de catre celulele dendritice foliculare (CDF) in centrii germinativi ai ganglionilor limfatici (ura 308-l4A). Hibridizarea in situ releva expresia virusurilor in celulele individuale din zona paracorticala si o extindere mai scazuta in zona germinativa (ura 308-l4B). Numarul celulelor ce exprima virusuri este foarte scazut timpuriu in cursul bolii si creste pe masura ce boala progreseaza. Examinarea ganglionilor limfatici in timpul infectiei primare HIV la oameni ( mai sus) si a infectiei SIV la maimutele macacus indica faptul ca, in timpul tranzitiei de la infectia primara catre infectia cronica instituita, se formeaza centrii germinativi, iar virusul este capturat. Aceasta capturare, impreuna cu generarea unui raspuns imun viguros HTV-specific, contribuie cel mai probabil la scaderea rapida a viremiei plasmatice, observata la majoritatea pacientilor, ce apare dupa explozia viremica initiala asociata infectiei primare. Un numar considerabil de virusuri poate fi captat in aceasta perioada de viremie inalta asociata infectiei primare. Persistenta virusurilor captate dupa infectia cronica reflecta, cel mai probabil, un nil de echilibru pe care aceste virusuri il castiga, fiind inlocuite permanent de noi virioni produsi persistent, desi uzual la nile scazute, in perioada timpurie, latenta clinic, a bolii.In perioada timpurie a bolii produse de HIV se mentine, in general, arhitectura centrilor germinativi, ce pot deni chiar hiperplazici, datorita proliferarii in situ a celulelor (in principal limfocitelor B) si recrutarii de catre ganglionul limfatic a unui numar de celule de dirse tipuri (celule B si celule T CD4+ si CD8+). Microscopia electronica a demonstrat existenta unei retele fine de celule dendritice foliculare (CDF), cu multe prelungiri lungi, cu aspect de deget, care inconjoara practic fiecare limfocit din centrul germinativ (ura 308-l4C). Virionii extracelulari pot fi vazuti atasati la aceste prelungiri, desi celulele dendritice foliculare par sa fie relativ sanatoase. Captarea antigenului este o functie fiziologica normala a celulelor dendritice foliculare, acesta fiind ulterior prezentat celulelor B, contribuind la generarea celulelor B cu memorie. Astfel, in cazul HIV, virionii captati sersc ca o sursa persistenta de activare celulara, ducand la secretia de citokine pro inflamatorii cum ar fi interleukina (IL) 1)3, factorul de necroza tumorala-a (TNFa) si IL-6 care pot sa amplifice replicarea virala in celulele infectate ( mai jos). in plus, desi virusul captat este acoperit cu
anticorpi neutralizanti, s-a demonstrat ca acesti virioni, desi atasati la prelungirile celulelor dendritice foliculare, isi mentin potentialul infectant pentru celulele T CD4+. Celulele T CD4+, care migreaza in centrul germinativ pentru a ajuta celulele B in generarea unui raspuns imun HlV-specific, devin astfel susceptibile la infectia prin aceste virusuri captate. Astfel, in infectia HIV, o functie fiziologica normala a sistemului imun care contribuie la o curatare a virusurilor din organism, ca si la generarea unui raspuns imun specific, poate deni vatamatoare. in acest moment sau chiar in fazele avansate ale bolii este dificil de demonstrat infectarea celulelor dendritice foliculare, totusi au fost raportate exemple rare de generare a virusurilor din celulele dendritice foliculare.
Pe masura ce boala progreseaza arhitectura centrilor germinativi incepe sa prezinte semne de degradare si eficienta captarii la nilul foliculilor limfatici diminua. Microscopia electronica releva organite celulare balonizate si celulele dendritice foliculare incep procesul de moarte celulara. Mecanismele mortii celulelor dendritice raman neclare; microscopia electronica nu indica in nici un fel vreo replicare virala masiva sau inmugurire mai accentuata a virusurilor la nilul acestor celule. in acest stadiu, nilul viremiei plasmatice este, in general, in crestere. in plus, atat numarul relativ al celulelor infectate din sange, cat si numarul virusurilor ce iau
nastere din aceste celule sunt in crestere, apropiat de nilul din ganglionii limfatici. Pe masura ce boalaprogreseaza catre un stadiu mai avansat, arhitectura centrilor germinativi este complet distrusa, asociindu-se cu disolutia retelei celulelor dendritice foliculare, impreuna cu o retragere masiva a acestora (ura 308-l4D). Functia de captare a ganglionului limfatic este complet pierduta astfel incat virusurile scapa libere in circulatie, in acest stadiu, analiza simultana prin tehnica PCR a ganglionilor limfatici si celulelor sangvine mononucleare indica faptul ca numarul relativ de celule infectate (si potentialul lor de generare a virusurilor) se egalizeaza in sange si ganglionii limfatici. Boala avansata prezinta nile inalte ale viremiei plasmatice, reprezentand o crestere reala a replicarii
virale datorata in parte unei diminuari continue a controlului imun al replicarii virale ( mai sus), ca si pierderii functiei de captare a nodulilor limfatici. in acest moment,
nodulii limfatici sunt "scosi din functie\". Distractia tesutului limfatic realizeaza imunodeficienta din boala produsa de HIV, contribuind la incapacitatea mentinerii unui raspuns imun adecvat impotriva agentilor patogeni oportunisti. Enimentele din infectia primara, pana la distractia finala a sistemului imun, sunt ilustrate in ura 308-l5.
