Sistemul imun este reglat homeostatic printr-o retea de citokine imunoreglatorii, ce sunt pleiotropice si redundante, operand de o maniera paracrina si autocrina. Ele sunt exprimate continuu, chiar si in perioadele de aparenta "inactivitate\" a sistemului imun. La perturbarea sistemului imun printr-o provocare antigenica are loc o crestere in grade variate a expresiei citokinelor ( modulul 305). Citokinelor, care sunt componente importante ale acestei retele imunoreglatorii, li s-au demonstrat roluri majore in reglarea expresiei HIV in vitro. Pentru demonstrarea rolului citokinelor in reglarea expresiei HIV s-au folosit mai multe sisteme modelate in vitro, folosind monocite sau celule T cronic infectate, culturi primare din sangele periferic sau celule mononucleare din
nodulii limfatici ai indivizilor infectati HI precum si culturi celulare infectate acut. Fie prin manipularea citokinelor endogene, fie prin adaugarea citokinelor exogene la cultura s-a demonstrat o modulare potenta a expresiei HIV Printre citokinele care induc expresia HIV in unul sau mai multe dintre aceste sisteme sunt incluse IL-l, IL-2, IL-3, IL-6, IL-l2, TNFa si TNF|3, factorul de stimulare a coloniilor de macrofage (M-CSF), factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (GM-CSF). intre aceste citokine, cea mai consistenta si mai potenta inducere a expresiei HIV o au citokinele proinflamatorii TNFa, IL-l|3 si IL-6. Interferonul a(IFN) si IFN|3 suprima replicarea HIV in timp ce TGF|3, IL-4, IL-l0 si IFNy pot avea o actiune fie inductoare, fie supresoare asupra expresiei HIV in functie de sistemul implicat, fi-chemokinele RANTES, proteina proinflamatorie macrofagica (MlP)la si MIP-lJ3 ( modulul 305) inhiba actiunea infectanta, precum si raspandirea virusului HIV cu tropism macrofagic, in timp ce factorul derivat din celulele stromale (SDF)l realizeaza aceeasi actiune pe virusurile HIV cu tropism T-celular. Cateva dintre aceste citokine actioneaza sinergie in reglarea infectiei HI in replicare si in alte functii (intr-o maniera autocrina sau paracrina), similar cu functionarea lor fiziologica in reglarea sistemului imun. Blocarea citokinelor endogene induse de HIV in aditie cu inhibarea citokinelor supresoare HIV in culturi de sange periferic si celule mononucleare de la nivelul ganglionului limfatic al indivizilor infectati HIV a demonstrat ca replicarea HIV este controlata strans de catre citokinele endogene ce actioneaza intr-o maniera autocrina si paracrina. intr-adevar, nivelul net al replicarii
virale la un individ infectat HIV reflecta, cel putin in parte, un echilibru intre factorii inductori si cei supresori ai gazdei, mediat in principal prin citokine. Un exemplu al acestei reglari endogene este cel al IL-l0 ce inhiba replicarea HIV in monocitomacrofagele acut infectate, prin blocarea citokinelor induse de HI TNFa si IL-6. in plus, IL-4, IL-l3 si TGFP inhiba expresia HIV in liniile celulare monocitare cronic infectate, stimulate prin lipopolizaharide si GM-CSF, prin cresterea proportiei de exprimare a receptorilor endogeni IL-l fata de IL-lJ3.
Mecanismul molecular al reglarii HIV este cel mai bine inteles pentru TNFa care activeaza proteinele NF-kB, ce functioneaza ca activatori transcriptionali ai expresiei HIV Efectul de inducere a HI realizat de catre IL-lJ3 se crede ca apare la nivelul transcriptiei virale, intr-o maniera independenta de NF-kB. IL-6, GM-CSF si IFNy regleaza expresia HIV in cea mai mare masura prin mecanisme posttranscrip-tionale. in plasma si LCR s-au demonstrat nivele crescute de TNFa si IL-6, iar in ganglionii limfatici ai pacientilor infectati HIV s-a demonstrat, de asemenea, o crestere a expresiei TNFa, IL-lJ3, INFy si IL-6. Mecanismul prin care P-chemokinele RANTES, MlP-la si MIP-ip inhiba infectia cu tulpini HIV cu tropism macrofagic implica, foarte probabil, blocarea legarii virusului la coreceptorul sau, receptorul pentru P-chemokine CCR5 ( mai sus si mai jos).
Indivizii infectati HIV prezinta un dezechilibru intre liniile celulelor T ale raspunsului imun, ce se defineste prin patternul secretiei citokinice. Celulele T helper 1 (TH-l) sunt caracterizate prin secretia de IL-2 si INFy, favorizand raspunsul imun mediat celular, in timp ce celulele TH2 sunt caracterizate prin secretia de IL-4, IL-5 si IL-l0, favorizand raspunsul imun umoral ( modulul 305). Cat timp aceste citokine sunt secretate de unele tipuri celulare, impreuna cu celulele T CD4+, este mai utila referirea la un raspuns imun ce reflecta un pattern citokinic sau altul decat ca tipuri de raspuns TH1 sau 77/2. Indivizii infectati HIV prezinta o scadere a tipului de raspuns TH1 fata de tipul TH2. De asemenea, s-a demonstrat ca apoptoza in vitro poate fi inhibata la celulele T provenite de la donorii infectati HI prin
anticorpi impotriva IL-4 si IL-l0 si amplificata prin
anticorpi impotriva IL-l2. Desi trecerea de la patternul TH1 la cel TH2 a fost propusa ca un punct de cotitura in patogeneza bolii HI nu s-a putut sili o dicotomie clara intre aceste doua patternuri citokinice, care sa fie direct legata de patogenia bolii.
