Aprobarea a patru inhibitori de proteaza HIV-l (saquinavir, ritonavir, indinavir si nelfinavir) a reprezentat o modificare majora a optiunilor disponibile pentru terapia antiretrovirala a infectiei HIV Spre deosebire de inhibitorii de rerstranscriptaza, care interfera cu poli-merazele celulare ADN si inhiba rerstranscriptaza HIV-l, inhibitorii de proteaza HIV actioneaza selectiv pentru proteaza HIV-l. Acesti compusi sunt activi in concentratii nanomolare, fiind astfel mult mai putin toxici decat inhibitorii de rerstranscriptaza. Din pacate, ca si in cazul inhibitorilor de rerstranscriptaza nononucleozidici, aceasta potenta este insotita de o aparitie rapida a tulpinilor rezistente atunci cand aceste medicamente sunt folosite in monoterapie. Astfel, acesti componenti trebuie folositi in combinatie cu alte medicamente antiretrovirale.
Saquinavir Saquinavir a fost primul compus inhibitor de proteaza care a primit aprobare (elul 308-26). La pacientii ce au intrerupt sau nu au fost in masura sa ia zidovudina, tratamentul cu o combinatie de saquinavir si zalciina a dus la o crestere mai mare a nilului celulelor T CD4+ si o diminuare mai pronuntata a nilurilor plasmatice de ARN HIV decat fusesera observate la folosirea fiecarui agent in parte. Date clinice ulterioare au relevat ca la aproximativ 500 de zile de urmarire s-a inregistrat o scadere cu 50% in ceea ce priste riscul aparitiei enimentelor definitorii SIDA sau a decesului (15% pentru saquinavir+zalciina, 27% pentru zalciina, 24% pentru saquinavir). Saquinavir a primit aprobarea de a fi administrat in combinatie cu analogi nucleozidici pentru tratamentul bolii HIV avansate. La aproximativ 45% dintre pacienti a fost observata rezistenta genotipica si/sau fenotipica la saquinavir. Rezistenta virala la inhibitorii de proteaza este ceva mai complexa. Printre mutatiile codonilor proteazei HTV asociate cu rezistenta la saquinavir, sunt Leu90=>Met si Gly48=>Val. Este de notat faptul ca tulpinile HIV rezistente la saquinavir nu au, in general, rezistenta la indinavir sau ritonavir, sugerand ca terapia combinata cu dirsi inhibitori proteazici poate aa o valoare considerabila. Aceasta posibilitate trebuie luata in calcul cu precautie, deoarece saquinavir este meolizat prin sistemul citocromului p450, sistem inhibat de ritonavir. Astfel, atunci cand ambele medicamente sunt administrate impreuna, nilurile de saquinavir pot creste neprecizat. Primul dintre cei trei inhibitori de proteaza aprobati in SUA, saquinavir, este si cel mai bine tolerat; totusi pare sa fie cel mai putin activ (ura 308-31).
Ritonavir Ritonavir este aprobat pentru tratamentul infectiei HIV atunci cand tratamentul este justificat fie ca monoterapie, fie in combinatie cu analogi nucleozidici. A fost primul inhibitor de proteaza pentru care s-a demonstrat eficacitatea clinica (elul 308-26). intr-un studiu cuprinzand 1090 de pacienti cu niluri ale celulelor T CD4+ Phe pare sa fie necesara, dar nu si suficienta, pentru dezvoltarea rezistentei fenotipice. Alte mutatii comune care au fost descrise sunt Ile84=>Val, Ala71=>Val si Met46=>Ile. Tulpinile de HIV-l rezistente la ritonavir prezinta rezistenta si la indinavir. Efectele adrse principale ale ritonavirului sunt: greata, diareea, durerile abdominale si parestezia circum-orala; acestea pot fi oarecum reduse prin initierea terapiei cu 300 mg de doua ori pe zi si cresterea rapida a dozei in timp de cinci zile, pana la doza completa de 600 mg de doua ori pe zi. Ritonavir are o inalta afinitate pentru unele izoforme ale citocromului p450 si astfel el poate produce o crestere larga a concentratiilor plasmatice ale medicamentelor meta-bolizate pe aceasta cale. Printre medicamentele astfel afectate sunt: saquinavir, macrolidele, R-warfarina, ondansetron, rifampin, majoritatea blocantilor de calciu, glucocorticoizii si unii agenti terapeutici folositi in tratarea sarcomului Kaposi. in plus el poate creste activitatea glucuronil-transferazei, diminuand concentratiile medicamentelor meolizate pe aceasta cale. De aceea trebuie avuta multa precautie in prescrierea medicamentelor aditionale pacientilor ce iau ritonavir. Rito-navirul este mai potent decat saquinavir dar, in general, mai prost tolerat din cauza reactiilor adrse gastrointestinale.
Indinavir Indinavirul a fost al treilea inhibitor de proteaza aprobat pentru tratamentul infectiei HIV. El este indicat pentru tratamentul infectiei HIV la adultii la care terapia antiretrovirala este justificata (elul 308-26). Ca si in cazul saquinavirului, indicatia se bazeaza pe date de laborator, ce au demonstrat o crestere substantiala a nilul limfocitelor T CD4+ si o diminuare a nilurilor plasmatice de ARN HIV in cursul terapiei. Cele mai puternice rezultate au fost observate in regimurile terapeutice ce includeau zidovudina si lamivudina. Rezistenta la indinavir a fost asociata cu existenta a mai mult de 10 substitutii diferite de aminoacizi. Izolatele HIV-l rezistente la indinavir prezinta rezistenta incrucisata la ritonavir si grade variabile de rezistenta incrucisate la Saquinavir. Principalele efecte adrse ale indinavirului sunt nefrolitiaza (observata la 4% dintre pacienti) si hiperbilirubinemia indirecta asimptomatica (observata la 10% dintre pacienti). Indinavirul este meolizat in special la nilul ficatului; doza sa trebuie diminuata la pacientii cu ciroza. Ea are aceeasi cale de meolizare cu terfenadina, astemizolul, cisapridul, triazolamul si midazolamul. Pentru acest motiv aceste medicamente nu trebuie administrate pacientilor tratati cu indinavir, pentru a evita
aritmiile cardiace sau sedarea prelungita. Similar, nilurile de indinavir sunt diminuate in timpul terapiei concomitente cu rifabutin si crescute in timpul terapiei cu ketoconazol. in functie de aceste circumstante dozele trebuie modificate. Aciditatea gastrica favorizeaza absorbtia indinavirului dar diminua disponibilitatea didanozinei. Ambele sunt cel mai bine absorbite pe
stomacul gol. Astfel, cand aceste medicamente sunt prescrise impreuna, ele trebuie administrate in momente diferite. in atie cu saquinavir si ritonavir, indinavirul este mai bine tolerat si mai activ.
Nelfinavir Nelfinavirul (Viracept) a fost aprobat in martie 1997 pentru tratamentul infectiei HIV la adult sau copil, atunci cand terapia antiretrovirala este justificata. Aceasta aprobare s-a bazat pe analizarea unor markeri inlocuitori. La aproximativ 300 de pacienti ce nu primisera anterior terapie antiretrovirala, o combinatie de zidovudina, lamivudina si nelfinavir (750 mg
de trei ori pe zi) a dus la o scadere medie de cel putin 98% a incarcarii
virale si o crestere a nilului celulelor T CD4+ de 150/fJ.l. Nu sunt disponibile in prezent date clinice. Diareea usoara, observata la aproximativ 20% dintre pacienti, este principalul efect adrs.
