Heterogenitatea genetica poate rezulta din mutatii diferite la nivelul unui singur locus (heterogenitate alelica) sau din mutatii la nivelul unor loci diferiti (heterogenitate nonalelica sau de locus). De exemplu, atrofia neurogenica Charcot-Marie-Tooth,
surditatea neurosenzoriala congenitala si retinitis pigmentosa au forme autozomal dominante, autozomal recesive si legate de cromozomul X. Heterogenitatea nonalelica este responsabila in multe cazuri, dar mutatiile alelice pot fi, de asemenea, responsabile de variatii dominante si recesive la nivelul unui singur locus. O tulburare hemoragica similara poate fi cauzata de mutatii in cei doi loci de la nivelul cromozomului X, unul cauzand deficienta factorului VIII (hemofilia clasica, hemofilia A), iar celalalt deficienta factorului IX (boala Christmas, hemofilia B). Methemoglobinemia ereditara, considerata in trecut o entitate clinica omogena, este rezultatul a cel putin 10 mutatii diferite la nivelul a trei loci distincti ai genei: doua la nivelul locusului ce codifica lantul alfa al hemoglobinei, trei la nivelul locusului ce codifica lantul (3 (beta) al hemoglobinei si cel putin cinci la nivelul locusului dehidrogenazei NADH. Majoritatea bolilor ereditare sunt heterogene din punct de vedere genetic.
Extinderea heterogenitatii alelice este in mod special impresionanta. Intra-devar, un mare numar de mutatii au fost caracterizate ca fiind cauzele hemoglobinopatiilor si talasemiilor, fibrozei chistice, hipercolesterolemiei familiale, fenilcetonuriei si cancerul de san a locusul BRCA1. O mare problema a heterogenitatii clinice se datoreaza mutatiilor diferite de la nivelul unui singur locus. Folosind o caracterizare moleculara detaliata, multi pacienti cu
tulburari autozomal recesive sunt de fapt heterozigoti combinati la nivel molecular. Acesti hetero-zigoti au mutatii diferite in alelele mutante, asa cum este exemplificat de hemoglobinopatia SC sau de fibroza chistica datorita unui genotip deltaF508/G542X. Exceptii de la aceasta generalizare apar cand un pacient este urmasul unui cuplu consanguin si cand alele mutante particulare sunt prezente cu frecventa mare in populatie, de exemplu, in siclemia cu genotip SS sau in fibroza chistica cu genotip deltaF508/deltaF508.
Variatia in manifestari este in mod special importanta si se datoreaza heterogenitatii alelice. De exemplu, mucopo-lizaharidozele Hurler si Scheie au fost considerate conditii genetice diferite pe baza fenotipului sever, letal in boala Hurler si a fenotipului moderat al bolii osteoarticulare Scheie. De fapt, ambele conditii sunt consecinta deficientei de L-iduro-nidaza. In mod similar, distrofia musculara Duchenne severa si distrofia musculara Becker moderata sunt tulburari alelice, fiecare dintre ele putand fi cauzate de deletii ale genei, mai frecvent cu modificarea structurii, ca in boala Duchenne, si fara modificari la nivelul structurii, ca in boala Becker. Formele clasice si atenuate ale polipozei colonice adenomatoase au aproximativ 15 ani diferenta in varsta de debut a bolii, astfel incat boala atenuata are un impact minim asupra reproducerii, iar alele nerecunoscute de acest tip pot fi un factor semnificativ ce contribuie la riscul dezvoltarii cancerului de colon. Exemple in plus ale manifestarilor clinice diferite datorate heterogenitatii alelice sunt gasite peste tot in genetica. In multe cazuri, un fenotip clasic apare cand este format produsul unei gene nefunctionale si exista frecvent o expresie moderata continua ce ia
nastere din mutatii care modifica partial functia produsului genei. Heterozigotii compusi contribuie la complexitatea manifestarilor clinice continue. La sfarsitul lor, alelele mutante codifica un produs ce duce la un fenotip aproape normal clinic sau la un fenotip care este normal in multe circumstante din mediul exterior. Acest continuum clinic include o variatie biochimica detecila, care nu este in mod normal asociata cu vreun efect clinic. Edent, cantitatea de produs a genei functionale necesara a preveni simptomele clinice depinde de alti factori genetici si din mediul inconjurator. Ca un exemplu, un indid cu acidemie metilmalonica "benigna\" se afla la risc in contextul unor tulburari caolice majore, asa incat benignitatea tine doar de conditii. Acest tip de heterogenitate genetica formeaza o parte a granitei dintre tulburari monogenice si cele multifactoriale.
