Porfiriile sunt boli mostenite sau dobandite datorate unor defecte ale enzimelor specifice din procesul de biosinteza a hemului (ura 343-l). Aceste boli sunt clasificate fie ca hepatice, fie ca eritropoietice, in functie de locul initial unde are loc supraproductia si acumularea de precursor portirinic sau porfirina (elele 343-l si 343-2), dar unele au caracteristici intermediare. Manifestarile clinice majore ale porfiriilor hepatice sunt cele neurologice, incluzand dureri abdominale, neuropatii si
tulburari mentale, pe cand pacientii cu porfirii eritropoietice prezinta in primul rand fotosensibilitate cutanata. Etiologia simptomatologiei neurologice din porfiriile hepatice este putin cunoscuta. Foto sensibilitatea cutanata se datoreaza stimularii excesului de porfirine din piele de catre razele
ultraviolete care conduce la alterarea, lezarea si deformarea celulei. Hormonii steroizi,
drogurile si
nutritia influenteaza productia de precursori porfirinici si porfirine, prin aceasta precipitand sau crescand severitatea unor porfirii. Astfel, porfiriile intra in categoria bolilor ecogenice in care mediul inconjurator, factorii genetici si fiziologici interactioneaza pentru a cauza boala.
Multe simptome ale porfiriilor sunt nespecifice si de aceea diagnosticul este frecvent intarziat. Testele de laborator pot normal caracterele sexuale secundare masculine (barba, pilozitatea corporala, organele genitale externe) si comportamentul sexual masculin si de a mima efectele hormonale asupra dezvoltarii somatice (hemoglobina, masa musculara, balanta azotata si inchiderea epifizara). Din moment ce o dozare a testosteronului plasmatic este pertinenta pentru monitorizarea terapiei, tratamentul deficientei androgenice este aproape universal incununat de succes. Administrarea parenterala a unui ester al testosteronului cu actiune lunga, precum 100 pana la 200 mg testosteron enantat la interle de 1 pana la 2 saptamani, are ca rezultat o crestere sustinuta a testosteronului plasmatic in limitele normale. Astfel de esteri actioneaza doar prin eliberarea testosteronului insusi in circulatie. Alternativ, testosteronul poate fi administrat transdermic.Daca hipogonadismul este primar si de lunga durata (ca in sindromul Klinefelter), supresiaLH-ului plasmatic in interlul normal poate sa nu apara dupa mai multe saptamani sau sa nu apara deloc. O riabilitate considerabila exista in relatia dintre testosteronul plasmatic si comportamentul sexual masculin, dar in
insuficienta testiculara postpubertara (chiar cu durata de multi ani) reluarea activitatii sexuale normale este obisnuita in urma substitutiei adecte. Androgenii nu resilesc spermatogeneza in statusurile hipogonadice, dar volumul ejaculatului (provenit preponderent din
prostata si culele seminale) si alte caractere sexuale secundare masculine revin la normal. Efectele androgenilor endogeni asupra hemoglobinei, retentiei azotate si dezvoltarii scheletice sunt de asemenea reproduse.
La pacientii de orice rsta la care hipogonadismul s-a dezvoltat inainte de pubertatea asteptata (cum sunt pacientii cu deficienta izolata de gonadotropine) este adecta aducerea testosteronului plasmatic in limitele adultului intr-o maniera lenta. Cand tratamentul este inceput la rsta la care este asteptata pubertatea la astfel de pacienti, evenimentele normale ale pubertatii se desfasoara intr-o maniera obisnuita. Daca terapia este intarziata pana dupa rsta obisnuita a pubertatii, gradul in care aparea virilizarea normala este riabil, desi multi pacienti sufera o maturizare anatomica si functionala relativ completa. Terapia androgenica intermitenta cu doze mici este indicata la baietii hipogonadici prepubertari cu microfalus pentru a aduce organele genitale externe in limite normale. Daca acesti pacienti sunt atent monitorizati si primesc androgeni doar pentru perioade scurte, o astfel de terapie, in mod obisnuit, nu are efecte adverse asupra cresterii somatice.
La baietii de rsta prepubertara fie cu deficit gonadotropinic izolat, fie cu deficienta testiculara primara, practica uzuala este de a institui terapia androgenica intre rstele de 12 si 14 ani, in functie de nevoia subiecti in sensul dezvoltarii sexuale. Administrarea initiala a dozelor de esteri ai testosteronului urmata de o crestere gradata la 100 pana la 150 mg/m2 suprafata corporala la fiecare 1 pana la 3 saptamani trebuie sa aiba ca rezultat o explozie a cresterii pubertare pana la nivelul normal. Timpul de la inceperea tratamentului pana la aparitia caracterelor sexuale secundare este riabil. Dezvoltarea penisului, ingrosarea vocii si alte caractere sexuale secundare incep in mod obisnuit in cursul primului an de tratament. La baietii normali, pubertatea se extinde timp de mai multi ani, iar tratamentul care reproduce aceasta dezvoltare normala nu trebuie sa scurteze foarte mult acest proces.
Testosteronul isi exercita actiunea sa completa doar in prezenta unui mediu hormonal echilibrat si, in mod special, in prezenta unor niveluri adecte ale hormonului de crestere. Consecutiv, baietii prepubertari cu deficiente coexistente ale hormonului de crestere si androgenice prezinta un raspuns diminuat la androgeni, cu exceptia cazurilor cand hormonul de crestere este administrat simultan.
utilizari farmacologice Androgenu au tost utilizati pentru o rietate de tulburari neasociate cu hipogonadism in speranta ca beneficiile potentiale ale actiunilor nonvirilizante ale acestor agenti (cum sunt cresterea retentiei azotate si a masei musculare,
hemoglobina crescuta etc.) vor prela asupra oricaror actiuni daunatoare ale acestor medicamente. Cele mai comune utilizari nonsubstitutive androgenice au fost incercate pentru a imbunatati balanta azotata in starile caolice, auto administrare de catre atleti in speranta ca masa musculara si/sau performanta atletica fi imbunatatita, pentru a spori eritropoieza in
anemiile refractare, incluzand
anemia din insuficienta renala, tratamentul angioedemului ereditar si endometriozei si tratamentul retardului de crestere de etiologii riate. Majoritatea asteptarilor din partea efectelor benefice in aceste tulburari au fost iluzorii - din doua motive. Mai intai, dozele farmacologice de androgeni fac putin -cel mult la barbati - in plus fata de androgenul testicular normal, iar la femei efectele virilizante secundare ale androgenilor sunt foarte pronuntate. Apoi, nu a fost inventat nici un androgen care sa prezinte doar efectele nonvirilizante ale hormonului. Acest lucru nu este surprinzator datorita faptului ca toate actiunile androgenilor sunt mediate printr-o proteina-receptor unica cu inalta afinitate din citoplasma ( ura 336-5).
Cea mai raspandita forma a abuzului androgenic este intalnita la atleti care urmeaza acest tip de terapie pentru a stimula dezvoltarea musculara si a imbunatati performanta atletica. In orice caz, de fapt, din studii efectuate, o astfel de terapie utilizand doze farmacologice modeste (de 2-4 ori doza de substitutie) nu imbunatateste performanta in mod constant. Totusi, la dozele ingerate frecvent de atleti (care sunt uneori de 10 ori mai mari decat doza de substitutie), acesti agenti cresc balanta azotata si masa musculara; deoarece medicamentele au multiple efecte adverse la doze mari, aceste beneficii prezumtive nu trebuie sa depaseasca in importanta riscurile asociate cu abuzul de androgen, o practica care nu poate fi condamnata prea aspru. Singurele indicatii silite pentru terapia androgenica in afara hipogonadismului masculin sunt pacientii selectati cu
anemie datorata insuficientei maduvei osoase, angioedem ereditar si ca terapie adjunta la tratamentul cu hormon de crestere.
Gonadotropinele Tratamentul cu gonadotropine este utilizat pentru a determina sau resili fertilitatea la pacientii cu deficit gonadotropinic de orice cauza. Doua preparate gonadotropinice sunt disponibile: gonadotropinele menopau-zale umane (hMG)(purificate din urina femeilor la postme-nopauza) si gonadotropina corionica umana (hCG)(purificata din urina femeilor gravide). hMG contine 75 UI de FSH si 75 UI de LH pe fiola. hCG are activitate FSH mica si se aseamana cu LH-ul in ce priveste abilitatea acestuia de a stimula productia de testosteron a celulelor Leydig. Datorita pretului ridicat al hMG, tratamentul in mod obisnuit este inceput cu hCG singur, iar hMG este adaugata mai tarziu pentru a stimula fazele dependente de FSH ale dezvoltarii spermatidelor. Un raport mare al activitatii LH-ului fata de FSH si o durata lunga a tratamentului (3 pana la 6 luni) sunt necesare pentru a realiza maturizarea testiculelor prepu-bertare. Odata ce spermatogeneza este resilita la pacientii hipofizectomizati sau este initiata la barbatii cu hipogonadism hipogonadotropinic prin terapie combinata, in mod obisnuit poate fi mentinuta doar cu hCG.
Doza de hCG necesara pentru a mentine un nivel testoste-ronic normal riaza de la 1000 la 5000 UI saptamanal. S-au studiat un numar mare de regimuri pentru a induce maturarea spermatogenezei. Majoritatea implica o doza de atac de 2000 UI hCG de trei sau mai multe ori pe saptamana pana cand majoritatea parametrilor clinici, incluzand nivelurile plasmatice de testosteron, revin la normal. hMG (in mod uzual, o fiola) este adaugat atunci, de trei ori pe saptamana, pentru a completa dezvoltarea spermatogenezei. Dupa ce reapare spermatogeneza, confirma sau exclude diagnosticul porfiriei. Tabelul 343-2 prezinta principalii meoliti ce se acumuleaza in fiecare porfirie. Acidul 5-aminolevulinic (ALA) si porfobilinogenul (PBG) urinar pot fi usor cuantificati prin metode chimice, iar izomerii porfirinelor din urina pot fi separati si cuantificati prin cromatografie lichida de inalta performanta. Porfirinele fecale pot fi extrase si analizate semicantitativ prin cromatografia in strat subtire. Astfel de studii, corelate cu simptomele, fac posibil diagnosticul clasei in functie de acumularea precursorilor si/sau porfirinelor din fiecare clasa. Totusi, un diagnostic cert necesita demonstrarea deficientei enzimei specifice. Izolarea si caracterizarea ADNc care codeaza mai multe din enzimele biosintezei hemului a permis definirea leziunilor moleculare ce cauzeaza porfiriile specifice. Analizele moleculare care beneficiaza de antajul acestei informatii fac posibil diagnosticul prenatal in familiile cu mutatii cunoscute sau cu polimorfism documentat.
