Pa-togeneza si manifestari clinice Factorul antihemofilic (FAH) sau factorul VIII de coagulare este o proteina cu greutate moleculara mare (265 kDa), cu un singur lant, care regleaza actirea factorului X prin proteazele generate in calea intrinseca a coagularii ( urile 60-5 si 60-6). Este sintetizat in celulele parenchimului hepatic si in circulatie formeaza un complex cu proteina factorului von Willebrand (FvW). Eforturile precedente de a purifica si caracteriza molecula factorului VIII au fost limitate de concentratia scazuta (10 (j,g/l) si de susceptibilitatea la proteoliza. Totusi, donarea si analizarea ADN-ului complementar (ADNc) ce codifica molecula factorului VIII si mapping-ul genei pentru factorul VIII de pe cromozomul X au furnizat un lou detaliat al structurii sale si au dus la imbunatatirea metodelor de detectare a purtatorilor si la diagnosticarea
prenatala a hemofiliei A.
Unul din 10.000 de barbati se nasc cu un deficit sau o disfunctie a moleculei factorului VIII. Afectiunea rezultata, hemofilia A, este caracterizata prin
hemoragii in tesuturile moi, muschi si articulatiile mari de sustinere. Desi hemostaza normala necesita o activitate a factorului VIII de cel putin 25%, pacientii simptomatici au de obicei niveluri ale factorului VIII sub 5%, existand o corelatie stransa intre severitatea clinica a hemofiliei si nivelul plasmatic al FAH. Pacientii cu o activitate a factorului VIII de sub 1% au o afectiune severa. Ei prezinta hemoragii frecvente, chiar fara traumatisme evidente. Pacientii cu niveluri intre 1% si 5% au o afectiune moderata, cu episoade hemoragice mai putin frecvente. Cei cu nivel de peste 5% au o afectiune usoara, cu hemoragii rare, de obicei secundare traumatismelor. Adesea pacientii cu niveluri ale factorului VIII de 25% sunt descoperiti in cursul
hemoragiilor ce urmeaza unui traumatism major sau unei interventii chirurgicale. Majoritatea pacientilor cu hemofilie A au un nivel al factorului VIII sub 5%.In hemofilie, hemoragia apare la ore sau zile dupa leziune, poate afecta orice organ si, daca nu este tratata, poate continua timp de zile sau saptamani. Acest fapt poate avea drept rezultat aparitia unor colectii mari de sange partial coagulat, care exercita o presiune asupra tesuturilor normale adiacente si pot produce necroza musculara (sindromul de timent), congestie venoasa (pseudoflebita) sau leziuni ischemice ale nervilor. De exemplu, hemofilicii dezvolta adesea o neuropatie femurala datorata presiunii exercitate de un hematom retrope-ritoneal nesuspectat. Ei pot de asemenea sa dezvolte mase calcifiate de sange si tesut inflamator care sunt confundate cu sarcoamele tesuturilor moi (sindrom pseudotumoral).
Pacientii cu hemofilie severa sunt de obicei diagnosticati la putin timp dupa nastere, datorita unui hematom cerebral extensiv sau hemoragiei profuze dupa circumcizie. Totusi, copin cu afectiune moderata pot sa nu sangereze pana in momentul in care incep sa mearga sau sa se tarasca, iar hemofilicii cu afectiune usoara pot ramane nediagnosticati pana la rsta de adolescent sau adult tanar. Tipic, pacientul hemofilie se prezinta cu
durere urmata de tumefactia articulatiilor mari, cum ar fi soldul, genunchiul sau glezna. Prezenta sangelui in articulatie (hemartroza) produce inflamatie sinoviala, iar
hemoragiile repetate erodeaza cartilajul articular si produc osteoartrita, fibroza articulara, anchiloza articulara si in final atrofie musculara. Desi hemoragia poate sa apara la nivelul oricarei articulatii, dupa ce o articulatie a fost lezata, ea poate deveni sediul episoadelor hemoragice ulterioare.
Hematuria, in absenta oricarei patologii genitourinare, este de asemenea frecventa. De obicei este autolimitata si poate sa nu necesite o terapie specifica. Cele mai severe complicatii ale hemofiliei sunt hemoragiile orofaringiene si la nivelul sistemului nervos central. Pacientii cu hemoragie orofaringiana pot necesita intubatie de urgenta pentru degajarea cailor respiratorii. Hemoragiile la nivelul sistemului nervos central pot sa apara in absenta unui traumatism in antecedente sau a unor do ale unei leziuni specifice.
La pacientii cu suspiciune de hemofilie ar trebui efectuate testele screening de hemostaza, incluzand numaratoarea plachetelor, timpul de sangerare, TP si TPT. Tipic, exista un
TPT prelungit, toate celelalte teste fiind normale. Datorita asemanarii clinice dintre deficitul de factor VIII si cel de factor IX, la orice barbat cu un istoric de hemoragie si TPT prelungit trebuie efectuate testele specifice pentru factorul VIII si factorul IX.
TRATAMENT
Exista mai multe principii in ceea ce priveste tratamentul la pacientii cu hemofilie: (1) Simptomele preced adesea hemoragia evidenta clinic. (2) Semnele de hemoragie pot sa nu apara decat dupa cate zile de la un traumatism confirmat. Medicii care ingrijesc acesti pacienti au intat sa se bazeze pe acestia pentru a fi informati despre primele simptome, de obicei durere si sa inceapa tratamentul in acel moment. Tratamentul precoce este mai eficient, mai putin costisitor si poate sal viata. (3) Este esentiala evitarea utilizarii aspirinei sau a medicamentelor ce contin aspirina, care afecteaza functia plachetara si pot produce hemoragii severe.
Produsele de plasma imbogatite cu factor VIII au revolutionat tratamentul pacientilor hemofiliei, au redus gradul deformarilor ortopedice si au permis practic orice forma de interventie chirurgicala de electie sau de urgenta. Utilizarea pe scara larga a concentratelor de factor VIII a produs insa complicatii serioase, printre care
hepatita virala, afectiuni hepatice cronice si SIDA. Crioprecipitatul, care contine aproximativ jumatate din activitatea factorului VIII al plasmei proaspete congelate in a zecea parte din volumul original, este simplu de preparat si este produs in spital sau in bancile de sange. Trebuie pastrat la rece si este dezghetat si concentrat inainte de administrare. Concentratul de factor VIII partial purificat, care este preparat de la mai multi donatori si este furnizat ca o pudra liofilizata, poate fi refrigerat si redizolt imediat inaintea utilizarii.
Siguranta terapiei cu factor VIII a fost crescuta de trei descoperiri recente ce au schimbat practica medicala. in primul rand, tratamentul termic al concentratelor liofilizate de factor VIII in conditii atent controlate poate inacti virusul imunodeficientei umane (HIV) fara a distruge activitatea coagulanta a factorului VIII. in al doilea rand, un factor VIII cu un grad inalt de puritate poate fi produs prin absorbtie si separare cu ajutorul anticorpilor monoclonali. in al treilea rand, factorul VIII recombinat este comercializat in prezent. Pacientii cu hemofilie ar trebui sa primeasca fie factor VIII purificat monoclonal, fie factor VIII recombinat pentru a minimiza riscul de infectii
virale si expunerea la proteine inutile.
Empiric s-a constatat ca fiecare unitate de factor VIII administrata intravenos, definita drept cantitatea din 1 ml de plasma normala, creste nivelul plasmatic al primitorului cu 2% pe kilogram de greutate corporala. Factorul VIII are un timp de injumatatire de 8-l2 h, facand necesara perfuzarea continua a acestuia sau cel putin de doua ori pe zi pentru a mentine un anumit nivel al factorului VIII. La pacientii cu hemofilie usoara, o alternati la folosirea produselor de plasma este desmopresina (DDAVP), care creste temporar nivelul factorului VIII. in general, DDAVP creste de doua sau trei ori nivelul acestui factor. Desi in general nu prezinta efecte adverse, uneori aceasta poate produce hiponatremie sau poate precipita
tromboza la pacientii rstnici.
Un episod de hemoragie necomplicata la nivelul tesuturilor moi sau de hemartroza aparuta devreme poate fi tratat prin administrare intravenoasa de concentrat de factor VIII suficienta pentru a ridica nivelul factorului VIII la 15-20%. O hemartroza extinsa sau hemoragia retroperitoneala necesita perfuzarea continua sau de doua ori pe zi pentru a mentine nivelul factorului VUI intre 25-50% timp de cel putin 72 h. Hemoragiile sistemului nervos central care ameninta viata sau interventiile chirurgicale majore pot necesita timp de 2 saptamani terapie de mentinere a nivelului la minimum 50% din normal. in plus fata de administrarea prompta a produselor de plasma imbogatite cu factorul VIII, pacientii necesita o ingrijire ortopedica atenta, cu imobilizarea articulatiilor inflamate, pentru a favoriza vindecarea si a preveni contracturile, precum si terapie de recuperare pentru fortificarea musculaturii si mentinerea mobilitatii articulare. inainte de o interventie chirurgicala, la fiecare pacient ar trebui testata eventuala prezenta a unui inhibitor al factorului VIII.
Pacientii cu hemofilie care nu prezinta un inhibitor trebuie sa primeasca intravenos factor VIII imediat inaintea interventiei chirurgicale si vor necesita monitorizare zilnica, astfel incat nivelul factorului VIII sa fie mentinut peste 50% timp de 10-l4 zile dupa interventie. Cand pacientii sufera punerea la loc in articulatie sau alta interventie ortopedica majora, terapia ar trebui continuata timp de 3 saptamani. Aceasta permite o vindecare adecta a plagilor si instituirea mobilizarii articulatiei si a terapiei de recuperare.
Si inaintea unei interventii stomatologice hemofilicii necesita tratament. Plombarea unui dinte cariat poate fi controlata cu o singura administrare de crioprecipitat sau concentrat de factor VIII, cuplata cu administrarea a 4-6 g de acid 8-aminocaproic (EACA) de patru ori pe zi timp de 72-96 h dupa procedura stomatologica. EACA este un agent antifi-brinolitic puternic, care inhiba actitorii plasminogenului prezenti in secretiile orale si siliza formarea cheagului in tesuturi. Printre alternative se numara acidul tranexamic, un antifibrinolitic cu actiune indelungata. EACA este eficient si cand este utilizat sub forma de apa de gura. Pentru interventiile chirurgicale majore la nivelul cavitatii bucale si periodontale, precum si pentru extractia dintilor permanenti, pacientii ar trebui probabil spitalizati pentru scurt timp si tratati cu concentrate de factor VIII. Terapia trebuie inceputa imediat inaintea interventiei si continuata timp de minimum 48-72 h.
Multe centre au organizat programul de ingrijire la domiciliu astfel incat pacientii isi pot administra singuri injectia cu factor VIII la debutul simptomelor. Unii pacienti cu hemoragii frecvente primesc injectii dupa un program strict silit. Totusi, costul si disconfortul limiteaza de obicei utilizarea injectiilor "profilactice\". Preocuparea privind transmiterea SIDA a complicat terapia hemofiliei si unii pacienti au retineri in a se trata, in pofida faptului ca produsele de sange curente prezinta un risc foarte scazut de transmitere a HIV
Complicatii Multi hemofiliei au prezentat episoade multiple de hepatita si majoritatea prezinta niveluri crescute ale enzimelor hepatocelulare si anomalii la
biopsia hepatica. intre 10% si 20% dintre hemofiliei au de asemenea hepatosple-nomegalie, iar un mic numar dezvolta hepatita cronica acti sau persistenta ori ciroza. Unii pacienti cu hemofilie si afectiune hepatica in stadiu final au fost supusi transtului hepatic, cu vindecarea ambelor boli. Pe langa homosexuali si consumatorii de
droguri intravenoase, hemofilicii prezinta un risc inalt pentru SIDA, deoarece primesc frecvent preparate de sange. De asemenea, hemofilicii pot prezenta toata gama de sindroame legate de SIDA, incluzand limfadenopatia difuza si trombocitopenia imuna. Desi pana la 80% din hemofilicii cu transfuzii multiple sunt HlV-pozitivi si unii au SIDA manifesta clinic, progresele in tehnologia prepararii concentratului de factor VIII discutate anterior ar trebui sa previna viitoarele infectii cu HIVIn pofida hemoragiilor frecvente, anemia severa prin deficit de fier este rar intalnita, deoarece majoritatea hemoragiilor sunt interne si fierul este reciclat cu eficienta. La unii hemofiliei a fost obsert un usor deficit de fier in urma epistaxisului cronic sau a hemoragiei gastrointestinale. in plus, unii pacienti care au primit doze mari de concentrat de factor VIII partial purificat au dezvoltat o anemie hemolitica usoara Coombs poziti datorata cantitatilor mici de anticorpi anti-A si anti-B prezenti in concentratele comerciale.
In urma transfuziilor multiple, intre 10% si 20% din pacientii cu hemofilie severa dezvolta inhibitori ai factorului VIII. Inhibitorii sunt in general anticorpi IgG care neutralizeaza rapid activitatea factorului VIII. Exista doua tipuri de inhibitori, care au caracteristici biologice diferite si conduc la manifestari clinice diferite. La pacientii cu inhibitori de tip I este prezent un raspuns anamnestic caracteristic, iar titrai anticorpilor creste dupa administrarea de factor VIII. Pacientii cu inhibitori de tip II au un titra scazut de anticorpi care nu poate fi stimulat prin administrare intravenoasa de factor VIII. Pacientii cu inhibitori de tip I nu ar trebui sa primeasca factor VIII. Controlul sangerarii poate necesita administrarea iv. a concentratului de factor VIII care nu reactioneaza incrucisat cu inhibitorii sau administrare iv. de concentrate ale complexului protrombinic care contin cantitati mici de factori de coagulare actiti si pot ocoli blocajul coagularii produs de inhibitori. Pacientii cu anticorpi de tip II cu titru scazut pot raspunde la doze de factor VIII mai mari decat cele normale.
Sfatul genetic si detectarea purtatorilor inainte, detectarea purtatorilor necesita investigatii biologice si imuno-logice care au raportul dintre factorul VIII si proteina FvW (factorul von Willebrand) si aveau loare predicti in doar 70-80% cazuri. Acum este insa posibila identificarea la unele familii a alelei anormale prin examinarea modului de transmitere a polimorfismului lungimii fragmentelor de restrictie (RFLP) legate de gena pentru factorul VIII. in plus, in familiile in care s-a identificat o anumita mutatie in gena pentru factorul VIII, aceasta poate fi detectata cu usurinta prin amplificarea genei si hibridizarea oligonucleotidica specifica a alelelor. De exemplu, 45% din pacientii cu hemofilie A severa au o inversare cromozomiala aparata din recombinarea intre secventa omoloaga a intronului 22 si gena dinainte. Inversiunea a fost detectata rapid prin reactia de polimerizare in lant (PCR). Anterior, diagnosticul prenatal necesita recoltarea de sange fetal pentru testarea activitatii anticoagulante. in prezent, la familiile cu un RFLP identificabil legat de gena sau o mutatie cunoscuta, diagnosticul se poate preciza precoce in cursul sarcinii, atat prin biopsia vilozitatilor corionice, cat si prin amniocenteza. Cantitatea necesara de material s-a diminuat iar rapiditatea silirii diagnosticului a crescut prin introducerea reactiei de polimerizare in lant (PCR) pentru amplificarea segmentelor dorite din gena.
Femeile purtatoare de hemofilie, care sunt heterozigote, produc de obicei suficient factor VIII pentru o hemostaza normala prin alela pentru factorul VIII de pe cromozomul X. Totusi, unele femei purtatoare de hemofilie vor avea un nivel al factorului VIII mult sub 50% datorita inactirii intamplatoare a cromozomilor X normali. Acestea devin purtatoare simptomatice si pot prezenta hemoragii in cursul interventiilor chirurgicale majore sau ocazional, in timpul menstruatiilor. Rareori, hemofilia aderata la femei poate sa apara in urma consanguinitatii in interiorul familiilor cu hemofilie sau prin coexistenta sindromului Turner ori a unui genotip XO la femeile purtatoare.
