Pseudo
hipoparatiroidismul (PHP) este o afectiune ereditara, caracterizata prin semne si simptome de hipoparatiroidism, in asociere specifica cu anumite
tulburari scheletice si de dezvoltare. Hipoparatiroidismul se datoreaza unui raspuns insuficient al organelor-tinta la PTH. Secretia excesi de PTH este consecinta hiperplaziei paratiroi-delor, ce apare ca raspuns la rezistenta fata de actiunea hormonului. Diverse studii, clinice sau fundamentale, au clarificat anumite aspecte ale acestui sindrom, mai ales in sfera riatelor manifestari clinice, fiziopatologiei, a defectelor genetice si a modurilor de transmitere ereditara.
Cei mai multi pacienti prezinta un fenotip caracteristic, cunoscut de obicei sub numele de osteodistrofie ereditara Albright (OEA). Fenotipul OEA se caracterizeaza prin statura mica, facies rotund, anomalii scheletice (brahidactilie) si calcificari ectopice. Pacientii prezinta un nivel scazut al calciului si un nivel inalt al fosfatului, ca si pacientii cu hipoparatiroidism aderat. Nivelurile de PTH, totusi, sunt ridicate, iar rezistenta la actiunea hormonului poate fi demonstrata, de exemplu, prin raspunsul ineficient al AMP-ului ciclic urinar la administrarea de PTH. Aceste cazuri sunt de obicei familiale; nu toate familiile prezinta fenotip OEA, ci uneori numai tulburari ale meolismului mineral. Unii pacienti prezinta rezistenta la PTH, dar au raspunsuri normale ale AMP-ului ciclic urinar (raspunsuri ale calciului si fosforului aparent blocate dupa etapa adenilat-ciclazei).
Cel putin o parte a deficitului se poate atribui, la majoritatea pacientilor (cei cu fenotip OEA), mostenirii unei gene alele defective, care trebuie sa codifice subunitatea a a proteinei de legare nucleotid-guanilice (Gm). Acest deficit este responsabil pentru diminuarea raspunsului la PTH (aproximativ 50% din normal, ceea ce concorda cu prezenta unei alele defectuoase). Totusi, in unele familii, exista indivizi cu fenotip OEA distinct, care, fara a avea simptome sau semne de deficit al meolismului mineral, prezinta totusi o reducere demonstrabila de 50% in dozarile subunitatilor Gsa (asa numitul pseudo-pseudohipoparatiroidism). De aceea, concentratia subunitatii deficiente de nucleotid guanilic nu este suficienta pentru explicarea fiziopatologiei. Poate alt deficit alelic, transmis independent si necunoscut pentru moment, este necesar pentru asigurarea expresiei complete a anomaliei meolismului mineral.
O data ce deficitul functiei subunitatii Gsa a fost silit, atentia s-a indreptat asupra mecanismului molecular care se afla la originea anomaliei functiei proteinei de legare a nucleotidului guanilic. Gena ce modifica aceasta subunitate a fost clonata (cromozomul 20); au fost astfel identificate multiple defecte, printre care anomalii la nivelul jonctiunilor de splicing, asociate cu o productie deficienta de ARNm si mutatii punctiforme, care se afla la originea unei unitati proteice a carei functie este defectuoasa. Conceptia potrivit careia este vorba de o afectiune X-linkata a fost inlocuita datorita corelarii rezultatelor studiilor familiale atente cu studiile de genetica moleculara, din care a rezultat ipoteza ca subtipul cu osteodistrofie ereditara este o afectiune cu transmitere autosomal dominanta (cromozomul 20). Modul de transmitere a acelei riante a afectiunii in care indivizii nu prezinta osteodistrofie ereditara nu este inteles.In elul 354-5 se prezinta o clasificare de lucru a riatelor forme de pseudohipoparatiroidism. Schema de clasificare se bazeaza pe urmatoarele criterii: semne de ineficienta a actiunii parathormonului (calciu scazut si fosfat crescut), raspunsul AMP-ului ciclic urinar la PTH-ul exogen, prezenta sau absenta osteodistrofiei ereditare Albright (OEA) si dozarile concentratiei subunitatii Gsa a enzimei adenilat-ciclaza. Folosindu-se aceste criterii, se disting patru tipuri: pseudo
hipoparatiroidismul (PHP) de tip I subdivizat in categoriile a si b; pseudohipoparatiroidismul de tip II (PHP-II); si pseudo-pseudohipoparati-roidismul (PPHP). Indivizii cu PHP-I, care este forma cea mai frecventa a acestor afectiuni, prezinta un raspuns diminuat al AMP-ului ciclic urinar dupa administrarea de PTH exogen. PHP de tip II cuprinde pacientii cu hipocalcemie si hiperfos-fatemie, cu un raspuns normal al AMP-ului ciclic urinar la PTH. Se presupune ca acesti pacienti au un defect al raspunsului la PTH intr-un locus situat dincolo de cel ce comanda productia de AMP ciclic, desi s-au semnalat unii pacienti diagnosticati cu PHP-II care aveau un deficit ocult de vitamina D. Este discuil daca PHP-II este o entitate fenotipica si genotipica precisa, deoarece deficienta de vitamina D si hipocalcemia asociata se pot manifesta sub loul clinic al unui raspuns crescut al AMP-ului ciclic la PTH-ul exogen, fara un raspuns fosfatemic corespunzator (trasatura caracteristica sindromului PHP-II). Pacientii cu sindrom PHP-I sunt subimpartiti in tipul
a, cu o cantitate diminuata de Gsa in studiile in vitro, si tipul
b, cu cantitati normale de Gsa in eritrocite. Subiectii cu PHP tip I-a prezinta o scurtare a metacarpienelor si metatarsienelor si alte trasaturi ale osteodistrofiei ereditare Albright, precum si, frecvent, o rezistenta si la alti hormoni, in afara PTH-ului. Pacientii cu PHP-Ib au un fenotip normal, fara sindrom OEA. Culturile de fibroblasti recoltati de la nivelul pielii anumitor pacienti cu PHP tip Ib prezinta, ca raspuns la PTH, o neta diminuare a acumularii de AMP ciclic, ceea ce corespunde prezentei unui receptor anormal. Totusi, un subgrup din acesti pacienti are un raspuns normal al productiei de AMPc din fibroblasti in vitro, iar la acesti pacienti nu s-au evidentiat pana acum defecte structurale ale receptorului pentru PTH.
Pacientii cu PPHP prezinta trasaturile specifice ale sindromului osteodistrofiei ereditare, in ciuda calcemiei normale si a unui raspuns normal al AMP-ului ciclic urinar la PTH-ul exogen. Acesti indivizi sunt de obicei rude de gradul intai cu pacienti and PHP tip Ia, iar pacienti clasificati initial ca and un PPHP au dezvoltat ulterior o hipocalcemie moderata. Pacientii cu PPHP au niveluri medii ale subunitatii Gsa egale cu jumatate din lorile normale, ceea ce sugereaza ca PPHP este o rianta usoara a PHP tip Ia.
Depozitele
minerale in zone ectopice se pot gasi si la nivelul osului, in timp ce formarea de os in zone ectopice nu apare niciodata in hipoparatiroidismul idiopatic. Depozite amorfe de calciu si fosfati se pot gasi in nucleii bazali la aproximativ jumatate din pacienti. Anomaliile oaselor metacarpiene si metatarsiene se insotesc uneori si de o scurtare a falangelor, reflectand o posibila sudura prematura a epifizelor. O constatare tipica este scurtarea anormala a metacarpienelor si a metatar-sienelor patru si cinci, de obicei bilateral. Exostozele si incurbarea radiusului sunt frecvente. S-au semnalat tulburari ale mirosului si gustului si anomalii neobisnuite ale dermato-glifelor. Ameliorarea statusului mental este slaba, chiar dupa un tratament adect cu calciu si vitamina D.
Diagnosticul se poate pune de obicei fara dificultate. Existenta unui istoric familial, cu anomalii de dezvoltare si/sau prezenta anomaliilor de dezvoltare caracteristice pentru PHP-Ia, incluzand brahidactilia, in asociere cu semne de hipoparatiroidism, calciu scazut si fosfat crescut pun diagnosticul probabil pe baze clinice. Pe de alta parte, pacientii cu PHP tip Ib si PHP tip II nu au anomalii fenotipice. De aceea, cheia diagnosticului o constituie hipocalcemia, alaturi de nivelurile crescute de PTH. in PHP tip Ib, administrarea de parathormon exogen poate conduce la depistarea unui raspuns alterat al AMP-ului ciclic urinar; asemenea teste sunt utilizate de obicei pentru confirmarea diagnosticului, chiar si in cazul PHP tip Ia. Niveluri joase ale subunitatii Gsa in membrana eritrocitara pot, de asemenea, sa permita diferentierea pacientilor cu PHP tip la de cei cu PHP tip Ib. Ambele categorii de pacienti au PTH-ul seric crescut, mai ales daca sunt hipocalcemici. Diagnosticul de PHP tip II este mai complex, dat fiind ca raspunsurile AMP-ului ciclic urinar sunt, prin definitie, normale. Deoarece un deficit de vitamina D poate el insusi sa conduca la o disociere intre raspunsul fosfaturic si cel al AMP-ului ciclic urinar la PTH-ul exogen, inainte de silirea diagnosticului de PHP tip II trebuie exclus un posibil deficit de vitamina D.
TRATAMENT
Tratamentul PHP este similar cu cel din hipoparatiroidism, cu exceptia unor doze mai reduse de vitamina D si calciu decat cele necesare in hipoparatiroidismul aderat, probabil deoarece anomalia prezenta in PHP este numai partiala (scaderea cu 50% a Gsa). Variatiile raspunsului individual pot face necesara silirea unui program terapeutic optim pentru fiecare pacient, axat pe mentinerea unei calcemii si a unei calciurii adecte.
