HHF (numita si hipercalcemia familiala benigna) este transmisa autosomal dominant. Indivizii afectati sunt frecnt descoperiti datorita unei hipercalcemii asimptomatice. Aceasta tulburare, impreuna cu boala Jansen (discutata mai jos), constituie variante de hiperparatiroidism. in HHF este incriminata o secretie excesiva de parathormon, iar in boala Jansen, un exces al activitatii biologice a receptorului pentru parathormon in tesuturile tinta. Niciuna din cele doua boli nu presupune insa vreo tulburare primara de crestere a glandelor paratiroide, astfel incat paratiroidectomia nu reprezinta o solutie de tratament.
Fiziopatologia HHF este acum inteleasa. Defectul primar il constituie o sensibilitate anormala a glandelor
paratiroide si tubului renal pentru concentratia sangvina a calciului, avand ca efect secretia inadecvata de parathormon si o reabsorbtie renala excesiva a calciului (ura 354-2A). Dupa cum s-a discutat in modulul 353, senzorul pentru calciu este o proteina receptoare apartinand familiei proteinei G, strans cuplata cu un canal transmembranar pentru calciu. La pacientii cu HHF au fost identificate mai mult de douasprezece mutatii punctiforme diferite in structura receptorului de detectie a calciului (ura 354-2B). Aceste mutatii scad capacitatea senzorului de a lega calciul, iar receptorii astfel modificati functioneaza ca si cum calcemia ar fi scazuta; apare astfel secretia excesiva de parathormon dintr-o glanda altfel normala. Mutatiile actioneaza intr-o maniera dominant negativa, astfel incat copia anormala a receptorului altereaza functia alelei normale. Alti indivizi sau familii afectate nu par sa aiba mutatii in secnta codificatoare a acestei gene, dar ar putea aa mutatii in afara secntei codificatoare, sau la nilul altor componente ale senzorului pentru calciu.Inaintea elucidarii fiziopatologiei, numeroase date clinice au servit la delimitarea HHF de hiperparatiroidismul primar. Majoritatea pacientilor afectati de hiperparatiroidism primar au o reabsorbtie renala de calciu sub 99%, in timp, la cei mai multi din pacientii cu HHF reabsorbtia depaseste 99%. Hipercalcemia poate fi depistata la membrii afectati ai familiei in timpul primului deceniu de viata, in timp ce hipercalcemia din hiperparatiroidismul primar si sindroamele MEN survine rar inaintea varstei de 10 ani. Valorile PTHi in HHF pot fi crescute, dar de obicei sunt normale sau mai joase pentru acelasi grad de crestere a calcemiei, fata de pacientii cu hiperparatiroidism primar. Interntii chirurgicale repetate la cativa pacienti au condus la hipoparatiroidism permanent, dar hipocalciuria a persistat totusi; hipocalciuria este deci independenta de PTH si se datoreaza sensibilitatii
renale anormale pentru calciu. Nilurile de magneziu sunt, in medie, mai ridicate in HHF decat in hiperparatiroidismul primar.
La pacientii cu HHF sunt prezente cateva semne clinice si simptome. Contrar sindroamelor MEN, HHF nu se asociaza cu alte anomalii endocrine. Majoritatea pacientilor sunt depistati in urma screening-ului familial intreprins dupa diagnosticarea hiperparatiroidismului la un membru al familiei. Destul de frecnt inca, pacientul depistat initial este operat fara ca rezectia largita de tesut paratiroidian sa duca la disparitia hipercalcemiei. in cursul operatiei, glandele paratiroide apar normale sau cu un grad moderat de hiperplazie. La nici un pacient hipercalcemia nu s-a corectat dupa actul chirurgical, in afara cazului cand a avut loc indepartarea accidentala a intregului tesut paratiroidian, cu hipoparatiroidism consecutiv, un rezultat cu totul indezirabil. Evolutia naturala a acestei afectiuni nu este clarificata, dar, deoarece glandele paratiroide au mai mult un rol permisiv si nu unul cauzal pentru acest sindrom, chirurgia paratiroidiana nu este justificata, iar, pe de alta parte, in absenta simptomelor nu este necesar tratamentul medical pentru diminuarea calcemiei. Sunt in studiu compusi organici care se cupleaza sau actiaza senzorul pentru calciu (agenti calcimimetici).
Cresterea moderata, caracteristica, a calcemiei reflecta un exces moderat al nilurilor de PTH; hormonul actioneaza asupra celulelor tinta osoase si din alte tesuturi in sensul cresterii calcemiei, pana in momentul silirii unui nou echilibru intre nilul calcemiei si secretia de PTH. intr-o familie cu HHF a fost identificat un descendent homozigot pronit dintr-un cuplu consanguin, iar acesta prezenta un hiperpara-tiroidism neonatal ser.
Boala Jansen Copin cu aceasta boala rara nu supravietuiesc in general pana la varsta adulta. Exista defecte multiple de dezvoltare a scheletului, cum sunt statura mica, oasele membrelor inferioare curbe si numeroase zone de resorbtie chistica in oase, asociate cu hipercalcemie si hipofos-fatemie. Nilurile de PTH sunt nedetecile, afectiunea datorandu-se mutatiilor ce produc activarea morfologica a receptorului pentru PTH; doua mutatii principale au fost identificate la acesti pacienti (ura 354-3). Cand acesti receptori mutanti sunt exprimati in vitro, ei manifesta niluri inalte ale activitatii, independent de PTH, indicand ca boala se datoreaza unor efecte biologice excesi, asemanatoare celor proprii hormonului insusi.
