Manifestari clinice si istorie naturala Limfoame centro-foliculare Limfoamele foliculare constituie aproximativ 50% din limfoamele non-Hodgkin; cele de grad I (cu celule mici clivate) sunt cele mai frecvente. Pacientii se prezinta, de regula, cu adenopatie periferica nedureroasa in regiunile cercala, axilara, inghinala si femurala. Pacientii remarca adeseori ca adenopatia este prezenta pentru o lunga perioada de timp, chiar ani de zile, interval in care ganglionii au variat in dimensiuni. Mai putin tipic, se poate intalni o hipertrofie a inelului Waldeyer si a ganglionilor epitrohleeni. Unii pacienti se prezinta cu formatiuni abdominale si retroperitoneale mari, cu sau fara semne de obstructie gastrointestinala si/sau renala. Desi pacientii se prezinta cu unul sau mai multe sedii de boala ganglionara, explorarile neinvazive demonstreaza, de regula, diseminarea extinsa a bolii, cu interesarea splinei si maduvei osoase la mai mult de 80% din pacienti. Interesarea maduvei in limfomul folicular prezinta un model de infiltrare paratrabeculara. Interesarea sangelui periferic se intalneste la aproximativ 20% din pacienti, afectarea SNC este rara, desi se poate intalni interesarea epidurala. Spre deosebire de limfoamele agresive, aproximativ 20% din pacienti se prezinta cu boala extraganglionara si extramedulara si mai putin de 10% au simptome de tip B. Evolutia bolii este destul de variabila. Abordarea conventionala pentru majoritatea pacientilor consta in a urmari timp de 3 ani fluctuatiile bolii, fara a fi necesar vreun tratament. La pacientii cu stadiul I sau stadiul II limitat, radioterapia locala poate asigura remisiuni pe termen lung sau chiar ndecarea. Unii pacienti cu boala mai extinsa si cu o crestere rapida necesita tratament, deoarece marirea masiva a ganglionilor sau organelor provoaca durere, obstructie limfatica, obstructie a organelor sau, mai rar, simptome neurologice. La momentul agravarii bolii generalizate sau al cresterii rapide la nivelul unui singur sediu, trebuie luata in considerare rebiopsierea ganglionilor interesati. Un numar semnificativ de pacienti cu boala rapid progresiva vor prezenta o "conversie\" sau "transformare\" intr-un tip histologic mai agresiv, adeseori difuz cu celule mari. Aceasta conversie se asociaza cu achizitia de anomalii genetice aditionale si se produce la aproximativ 7% din pacienti, anual. Aproape toti pacientii cu limfom folicular, care decedeaza prin limfom, au suferit progresie histologica. Conversia histologica se asociaza cu infiltrarea sediilor extragan-glionare, dezvoltarea simptomelor sistemice si cu un prognostic nefavorabil, deoarece
tumora este mai putin responsiva la tratament. Istoriceste, atat intervalul liber de boala, cat si supraetuirea generala a pacientilor cu limfom folicular nu s-au imbunatatit, in ciuda numeroaselor si diferitelor abordari terapeutice. Desi 40-80% din pacienti intra in remisiune completa (stadializata neinvaziv) cu chimioterapie conventionala cu un singur agent sau cu o combinatie agresiva, durata medie a remisiunii este intre 2 si 3 ani. Cu ocazia recaderii, pacientii pot fi urmariti sau tratati din nou; totusi, supraetuirea medie dupa prima recadere este de 5 ani. Pacientii cu limfom non-Hodgkin folicular supraetuiesc perioade lungi de timp, cu o durata medie globala de supraetuire pentru stadiile III si IV intre 7 si 9 ani. Gradul II (mixt, cu celule mici si mari) poate sa fie usor diferit sub aspectul manifestarilor clinice. Infiltrarea maduvei osoase in momentul diagnosticului este mai putin frecventa decat in gradul I (cu celule mici), dar se intalnesc mai frecvent formatiuni abdominale mari. Deoarece acesti pacienti, in general, evolueaza mai rapid daca nu sunt tratati si cum unele stadii sugereaza ca o subgrupa a acestor pacienti poate fi ndecata cu tratament conventional, in general, acesti pacienti nu sunt urmariti, ci sunt tratati curand dupa diagnostic cu chimioterapie combinata.
Limfoamele zonei marginale Aceste limfoame apar la nivelul unor sedii ganglionare sau extraganglionare, fiind cunoscute ca limfoame cu celule B monocitoide sau, respectiv, limfoame MALT. O a treia boala inrudita, limfomul splenic (limfocite circulante loase), se prezinta ca splenomegalie. Multi pacienti cu limfoame ale zonei marginale se prezinta in stadiul I sau II de boala. Nu exista predilectie de varsta pentru tumorile extraganglionare, care pot interesa tractul gastrointestinal, tractul respirator, glandele lacrimale si salivare, tiroida, sanul sau plamanul, dar, de regula, nu sangele si maduva. Pacientul se poate prezenta cu
ulcer peptic, dureri abdominale si sindrom sicca (sindrom Sjogren). Evolutia clinica a acestei afectiuni este similara cu cea a limfoamelor foliculare indolente.
Mycosisfungoides Limfoamele cutanate cu celule T sunt boli ale adultului de varsta medie, cu o usoara predominanta la barbati. Variantele majore includ mycosis fungoides si sindromul Sezary caracterizat prin interesarea sangelui periferic. Aceste boli se prezinta cu manifestari cutanate si limfadenopatii si are o evolutie lenta. Mai tarziu, pacientii vor dezvolta o interesare hepatica, splenica, atractului gastrointestinal, pulmonara si renala. Infiltrarea maduvei osoase si celule leucemice circulante (celule Sezary), de regula in prezenta eritrodermiei generalizate, constituie, de asemenea, manifestari tardive frecvente. Supraetuirea medie de la diagnostic este de aproximativ 10 ani,
infectiile fiind cea mai frecventa cauza de deces.
TRATAMENT
Majoritatea pacientilor cu limfoame non-Hodgkin indolente se prezinta cu boala avansata, mai putin de 10% fiind in stadiul I/II. Pacientii in stadii precoce, tratati cu radioterapie, au un interval de 5 ani fara recaderi in proportie de 70-80%, cu supraetuirea globala la 5 ani apropiindu-se de 100%. in stadiile precoce, chimioterapia izolata se utilizeaza rar, datorita raspunsului bun la iradiere al acestor
tumori si datorita faptului ca nu exista un avantaj semnificativ al polichimio-terapiei fata de radioterapia locala.
Istoria naturala indelungata a limfoamelor non-Hodgkin indolente si absenta simptomelor la majoritatea pacientilor in momentul diagnosticului a facut ca abordarea initiala la unii dintre acesti pacienti sa constea doar in urmarire atenta. Avantajele acestei modalitati de abordare includ o perioada prelungita fara tratament, in care nu se vor selecta celule tumorale rezistente prin expunerea continua la citostatice. in plus, se raporteaza remisie spontana cu durata mai lunga de un an la 23% din pacienti. Odata cu inceperea tratamentului, aceste boli sunt foarte sensibile atat la chimioterapie cu un singur agent, cat silapolichimioterapie. Rata raspunsului complet, la pacientii anterior netratati, la un singur agent alchilant, cum ar fi ciclofosfamida sau clorambucilul, variaza intre 30 si 60 la suta, cu o durata medie a remisiunii de aproximativ 2 ani. Regimurile chimioterapice mai agresive produc mai rapid si in procent mai mare remisiune completa dar, din pacate, nu modifica in mod clar supraetuirea globala a pacientilor cu aceste boli. incercarile de a trata acesti pacienti pe perioade mai lungi cu un singur agent chimioterapie sau initierea unui tratament "de intretinere\" pe termen lung, de asemenea, nu au ameliorat supraetuirea. La majoritatea pacientilor, recaderile pot fi retratate cu succes; totusi, a treia si urmatoarele remisiuni se obtin mai greu si durata acestor remisiuni este, de regula, mai redusa. Continua sa existe controverse in ceea ce priveste implicatiile asupra prognosticului ale conversiei dintr-o forma histologica indolenta catre una agresiva. Desi majoritatea pacientilor se simt rau atunci cand sunt tratati cu polichimioterapie, subgrupul pacientilor cu boala sensibila care realizeaza o remisiune completa (RC) pot sa prezinte remisiune si supraetuire prelungite. Alaturi de potentialul sau curativ in stadiul I, radioterapia este utilizata frecvent in conjunctie cu terapia sistemica, pentru a trata sediile cu afectare voluminoasa si cu rol paleativ la nivelul sediilor simptomatice. Totusi, este controversat daca adaugarea radioterapiei creste durata supraetuirii fara boala. S-a raportat ca un subgrup de pacienti cu limfom centro-folicular de gradul II (limfom mixt cu celule mici clivate si celule mari) prezinta remisiuni indelungate si chiar posibila ndecare dupa tratament cu polichimioterapie; totusi, acest fapt ramane in continuare controversat. Combinatiile utilizate sunt fie ciclofosfamida, Oncon (ncristin), prednison si procarbazina (C-MOPP) sau CHOP. Subtipul de limfom indolent asociat cu MALT, cunoscut ca limfom al zonei marginale extraganglionar, se trateaza adesea chirurgical, cu sau fara radioterapie locala. Cum aceste boli tind sa ramana localizate pentru perioade indelungate inainte de a disemina sistemic, interventia chirurgicala ramane o abordare foarte eficienta. Pentru pacientii cu boala avansata, utilizarea chimioterapiei cu agenti alchilanti pentru limfoame MALT a fost putin investigata, dar pare sa fie eficienta in inducerea remisiunii. Limfomul gastric primitiv MALT asociat cu gastrita cu H. pylori raspunde la omeprazol
si amoxicilina, sugerand ca eradicarea iinfectiei induce regresia limfomului. Din pacate, pentru majoritatea sediilor bolii nu s-a definit antigenul stimulant (daca acesta exista).In tratamentul mycosis fungoides, se utilizeaza terapie locala si sistemica. Pacientii cu boala limitata la tegument pot fi ndecati cu iradiere cu fascicul de electroni. Tratamentul topic al leziunilor cutanate cu agenti chimioterapeutici, cum ar fi nitrogen mustar, poate induce remisiunea la maxim 90% din pacientii cu boala diseminata. Tratamentul sistemic cu mono- sau polichimioterapie poate induce rate inalte de raspuns (pana la 80%), dar la pacientii cu boala avansata se intalnesc putine remisiuni indelungate. Psoralenii orali combinati cu raze ultraolete induc adeseori remisiune partiala (RP). Interferonul a este un tratament paleativ eficient de linia a doua. Se investigheaza in continuare
anticorpii monoclonali (neconjugati sau conjugati cu
toxine sau radio-izotopi),
fototerapia extracorporala si inhibitorul deaminazei adenozinei, pentostatin. De asemenea, pot fi active fludarabina si cladribinul.In stadiile avansate ale limfoamelor foliculare, se investigheaza o serie de agenti noi. Interferonul a este un agent activ. Cateva studii prospective randominzate au examinat rolul interferonului, adaugat polichimioterapiei, la pacientii cu stadiu avansat de boala si s-a edentiat o prelungire semnificativa a duratei remisiunii. Totusi, prelungirea supraetuirii a fost observata doar intr-un singur studiu. Analogii purinici, cladribinul si fludaribina, induc raspunsuri la 40-50% din pacientii tratati anterior. Un anticorp anti-CD20 umanizat pare sa induca RP in 50% din cazuri si RC in 5-l0% din cazuri, cu toxicitate redusa sau absenta.
Pentru a trata aceste boli, trebuie evaluate
regimuri chimioterapice fie mai agresive, in doze mai mari, fie trebuie utilizate modalitati terapeutice noi. Pacientii cu limfoame foliculare in stadii avansate se preconizeaza sa fie tratati mai precoce cu chimioterapie agresiva, asociata cu iradiere ganglionara totala sau chimioterapie in doze mari si transt de celule
stern autologe. Aceste studii sugereaza ca este posibil sa se obtina rate inalte de remisiune completa, de 80% sau mai mari. Totusi, impactul acestor studii asupra supraetuirii pe termen lung, fara boala si asupra supraetuirii globale ramane incert, datorita perioadei limitate de urmarire.
