MANIFESTARI CLINICE SI DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Peste doua treimi din pacientii cu limfoame non-Hodgkin se prezinta cu limfadenopatie periferica persistenta nedureroasa ( modulul 61). in momentul prezentarii, diagnosticul diferential al limfadenopatiei generalizate necesita excluderea unor cauze infectioase, incluzand bacterii, virusuri (de exemplu, mononucleoza infectioasa, citomegalovirus si virusul imunodeficientei umane) si paraziti (toxoplasmoza). Se accepta, in general, ca la adulti un ganglion limfatic dur, mai mare de un centimetru, neasociat cu o infectie dodita si care persista mai mult de 4 saptamani ar trebui avut in dere pentru biopsie. Totusi, ganglionii limfatici din unele subtipuri histopatologice de limfoame non-Hodgkin frecnt cresc si descresc. De aceea, o regresie incompleta nu exclude diagnosticul de limfom non-Hodgkin. La adolescenti si pacientii tineri, mononucleoza infectioasa si boala Hodgkin trebuie avute serios in dere in diagnosticul diferential. Unele aspecte clinice sugereaza diagnosticul de limfom non-Hodgkin. Afectarea inelului Waldeyer, ganglionilor epitrohleari si mezenterici este mai sugestiva pentru un limfom non-Hodgkin decat pentru boala Hodgkin. Spre deosebire de pacientii cu boala Hodgkin care pot sa prezinte pierdere ponderala,
febra sau transpiratii nocturne, simptomele sistemice sunt prezente la mai putin de 20% din pacientii cu limfoame non-Hodgkin. Simptomele sistemice sunt mai frecnte la pacientii cu aspecte histologice difuze, agresi, mai ales la cei cu interesare hepatica si extraganglionara. Simptome mai putin frecnte, incluzand astenie, stare de rau general si prurit, apar la mai putin de 10% din pacienti.In limfoamele non-Hodgkin este prezenta, de asemenea, simptomatologia toracica, abdominala sau extraganglionara. Desi mai putin frecnt decat in boala Hodgkin, aproximativ 20% din pacientii cu limfoame non-Hodgkin se prezinta cu adenopatie mediastinala. Acesti pacienti se prezinta frecnt cu
tuse persistenta si disconfort toracic sau fara simptome, dar cu o radiografie toracica anormala. Ocazional, la debut, poate fi prezent un sindrom de na cava superioara. Diagnosticul diferential al aspectului mediastinal include cauze infec-tioase (de exemplu, histoplasmoza,
tuberculoza sau mono-nucleoza infectioasa), sarcoidoza, boala Hodgkin si alte neoplasme. Afectarea ganglionilor retroperitoneali, mezenterici sau pelvini este comuna in majoritatea tipurilor histologice de limfoame non-Hodgkin. Acesti ganglioni nu produc de obicei simptome, cu exceptia cazului in care adenopatia este masiva sau duce la obstructie. Dimpotriva, pacientii care intra in atentia medicului datorita unei formatiuni abdominale, splenomegaliei masi sau unui limfom gastrointestinal primar prezinta simptome asemanatoare celor asociate altor leziuni abdominale ocupante de spatiu. Acestea includ dureri cronice, plenitudine abdominala, satietate precoce, simptome asociate cu
obstructia viscerala sau chiar perforatii acute sau hemoragie gastrointestinala. Simptomele datorate afectarii extralimfatice sunt mai frecnte in unele subtipuri agresi de limfom non-Hodgkin, dar sunt neobisnuite in limfoamele cu evolutie lenta. Rareori, unii pacienti se prezinta cu simptome de
anemie inexplicabila. Limfoamele non-Hodgkin agresi se pot prezenta cu leziuni cutanate primare, formatiuni testiculare, compresie acuta a madui spinarii, leziuni osoase solitare si rareori meningita limfomatoasa. Limfomul non-Hodgkin primar al SNC constituie 1% din toate limfoamele nonhodgkiniene. Totusi, odata cu cresterea incidentei infectiei cu HIV-l si cu utilizarea terapiei imunosupresi in doze mari, limfomul primar al SNC a denit la fel de frecnt ca si glioblastoma multiforme.
Atunci cand limfomul non Hodgkin afecteaza un sediu extraganglionar, diagnosticul diferential este mai dificil. Pacientii cu limfom non-Hodgkin se prezinta, in mod neobisnuit, cu aspecte de limfangita bronhovasculara nodulara, sau cu leziuni pulmonare alolare. Dimpotriva, infiltrarea hepatica este frecnta, desi adeseori clinic nu este evidenta. intre 25 si 50% din pacientii cu limfom non-Hodgkin se prezinta cu infiltrare hepatica, desi relativ putini au formatiuni hepatice mari. Aproape 75% din pacientii cu limfoame cu evolutie lenta intr-un stadiu avansat au infiltrare hepatica microscopica la prezentare. Dimpotriva, limfomul hepatic primitiv este extrem de rar si aproape intotdeauna este o
tumora cu aspect histologic agresiv. O alta modalitate de prezentare extraganglionara, care apare la mai putin de 5% din pacienti, este limfomul primitiv osos. Acesta este intotdeauna, in mod virtual, un limfom difuz cu celule B mari, care se manifesta ca
durere osoasa localizata. Cel mai frecnt se observa leziuni litice la examenul
radiologie al osului. Cele mai obisnuite sedii ale limfomului primitiv osos includ femurul, pelvisul si rtebrele. Aproximativ 5% din limfoamele non-Hodgkin apar ca limfoame gastrointestinale primiti. Acesti pacienti se prezinta cu hemoragie, durere sau ocluzie,
stomacul fiind cel mai frecnt infiltrat, urmat de, respectiv, intestinul subtire si colon. Majoritatea limfoamelor gastro intestinale au aspecte histologice difuze agresi, cu un subgrup de limfom de grad scazut de malignitate (limfomul MALT). O modalitate de prezentare neobisnuita a limfomului non-Hodgkin este infiltrarea renala, iar si mai putin frecnta este localizarea in prostata, testicul sau ovar. Infiltrarea localizata a tegumentului este un alt sediu neobisnuit de prezentare, de regula a unor limfoame cu aspect histologic agresiv. Prezentarea cu interesare a SNC este relativ neobisnuita, desi limfoamele primiti ale madui spinarii si cele cerebrale sunt cele mai frecnte arii de interesare. Simptomele limfoamelor primiti ale SNC includ cefalee, letargie, simptome neurologice focale, convulsii sau paralizie. Sedii primiti rare ale limfomului includ orbita, inima, sanul, glandele salivare,
tiroida si glandele suprarenale.
STADIALIZAREA SI DEPISTAREA AFECTIUNII Sistemul de stadializare Ann Arbor, utilizat pentru boala Hodgkin, a fost, de asemenea, aplicat in stadializarea limfoamelor non-Hodgkin. Acest sistem de stadializare se concentreaza asupra numarului sediilor tumorale (ganglionare si extragan-glionare), localizarilor si a prezentei sau absentei simptomelor sistemice. in tabelul 113-7 este rezumat acest sistem de stadializare. in stadiile I si II, sediile afectiunii sunt de aceeasi parte a diafragmului. Stadiul III implica afectarea de ambele parti ale diafragmului, in timp ce stadiul IV este definit prin afectarea limfomatoasa extraganglionara, cel mai frecnt la nilul madui osoase si al ficatului. Simptomele sistemice (febra, pierdere ponderala de peste 10% din greutatea corpului si transpiratii nocturne, adica simptome B) sunt mai putin comune in limfoamele non-Hodgkin (aproximativ 20% din cazuri) decat in boala Hodgkin.
Trebuie evidentiat faptul ca aceasta schema de clasificare a fost alcatuita specific pentru boala Hodgkin, care disemineaza pe cale limfatica, si intr-o masura mult mai mica pe cale hematogena. intrucat limfoamele non-Hodgkin disemineaza cel mai frecnt hematogen, acest sistem de stadializare s-a dodit a fi mai putin util in acest tip de limfom.
Metoda de stadializare are un impact mai mic asupra strategiei de tratament la pacientii cu limfoame non-Hodgkin decat la cei cu boala Hodgkin. Numai 10% din pacientii cu limfom folicular au o boala localizata si sunt candidati pentru radioterapie locala. Pentru limfoamele difuze agresi, chiar pacientii cu afectare localizata primesc in prezent tratament pe cale sistemica. De aceea, se incearca stadializarea limfoamelor non-Hodgkin pentru identificarea numarului mic de pacienti care pot fi tratati prin terapie locala si pentru a identifica subgrupurile prognostice in cadrul subtipurilor histologice.
Metode de stadializare dupa diagnosticul prin
biopsie Stadializarea trebuie facuta in context histologic. O schema de stadializare sugerata pentru pacientii cu limfom non-Hodgkin este prezentata in tabelul 113-8. Dupa biopsia initiala excizionala si documentarea subtipului anatomopatologic si a celui imuno-logic de boala, trebuie efectuate testele sanguine, incluzand o hemograma completa, alte teste de rutina, teste functionale hepatice, incluzand lacticdehidrogenaza (LDH), electroforeza proteinelor serice, pentru a evidentia prezenta paraproteinelor monoclonale circulante, si beta2-microglobulina serica, care s-a dodit ca are semnificatie prognostica atat in limfoamele cu evolutie lenta, cat si in cele agresi. Afectarea inelului Waldeyer este deseori asociata cu afectarea intestinala, iar tranzitul baritat sau endoscopia sunt indicate daca pacientul pare sa aiba o boala localizata. Radiografia toracica este utilizata pentru excluderea adenopatiilor mediastinale si hilare, revarsatelor pleurale si infiltrarii parenchimului pulmonar. Tomografia computerizata toracica (TC) este utilizata pentru evaluarea mai precisa a extinderii bolii si este ferm recomandata la pacientii cu radiografii toracice anormale. Nu este indicata daca radiografia toracica este normala. Totusi, o TC abdominala/ pelvina este esentiala pentru o stadializare corecta si evaluarea limfadenopatiei din regiunile retroperitoneala, mezenterica si retrocrurala. Limfangiografia este mai putin utila decat in boala Hodgkin, intrucat sediile comune in limfoamele non-Hodgkin includ ganglionii din mezenter, nilul hepatic, splenic sau renal, la fel ca si pe cei din pelvis, nici unul dintre acestia nefiind detectat prin aceasta metoda. Avantajul major al limfangiografiei, in atie cu TC abdominala/pelvina, este capacitatea de a detecta ganglionii retroperitoneali infiltrati, dar de marime normala, si monitorizarea progreselor obtinute prin tratament cu costuri reduse, cu o radiografie abdominala simpla. Indicatia majora a limfangiografiei in limfoamele non-Hodgkin este pentru pacientii cu afectare inghinala localizata, care pot fi candidati pentru radioterapie locala si la care examenul TC pentru o afectare abdominala poate fi fals negativ. Trebuie efectuate biopsii percutane ale madui osoase, intrucat probabilitatea afectarii limfomatoase a madui este relativ mare, in special in limfoamele de grad scazut de malignitate, in care infiltrarea medulara apare in pana la 70% din cazuri. La orice semn de afectare hepatica, pe baza testelor sanguine sau a tomografiei hepatice, biopsia hepatica percutana poate fi indicata la pacientii care altfel ar fi clasificati in stadiul I. La pacientii cu limfoame agresi, cu afectarea madui, osului, testiculara si a sinusurilor paranazale, sau daca esteIndicat clinic, trebuie efectuata analiza lichidului cefalorahidian prin punctie lombara.
Testele mai invazi sunt rezervate pentru debutul mai neobisnuit in stadiile I sau II de limfom non-Hodgkin. In timp ce laparotomia poate fi practicata de rutina in boala Hodgkin, acest fapt nu este valabil in limfoamele non-Hodgkin. In limfoamele agresi non-Hodgkin, toate stadiile pot fi considerate ca afectiuni diseminate si, de aceea, sunt tratate de obicei cu chimioterapie. Dimpotriva, doar stadiile I si II ale limfoamelor indolente pot fi considerate ca localizate si tratate doar prin radioterapie. Prin urmare, la majoritatea pacientilor cu limfoame non-Hodgkin, este mai putin importanta evaluarea stadiului anatomopatologic exact al bolii. Mai mult, la acesti pacienti este frecnta aparitia diseminarii dupa testele de stadializare de rutina (de exemplu, biopsia medulara sau hepatica). De exemplu, in limfoamele foliculare (gradele I si II), dupa stadializarea clinica si biopsia madui osoase, peste 85% din acesti pacienti vor fi in stadiile III si IV ale bolii. Prin urmare, stadializarea chirurgicala nu trebuie niciodata considerata ca o procedura de rutina la pacientii cu limfom non-Hodgkin.
Un numar mare de alte teste devin din ce in ce mai importante atat pentru stadializarea, cat si pentru imbogatirea cunostintelor despre biologia limfoamelor non-Hodgkin. Explorarile cu radioizotopi, in special cu galiu, par sa aiba o utilitate clinica. Acest test este pozitiv la toti pacientii cu limfom de grad intermediar sau inalt si la aproximativ 50% din cei cu limfoame de grad scazut de malignitate. Explorarea cu galiu, cu doze mari de izotopi care permit obtinerea unei imagini intarziate, combinata cu tomografia computerizata cu emisie de fotoni (SPECT) sunt foarte sensibile pentru detectarea infiltrarii tumorale. Aceste teste sunt, de asemenea, foarte utile in monitorizarea raspunsului la tratament. Rezonanta magnetica nucleara (RMN) pare sa fie cea mai valoroasa pentru detectarea afectarii oculte a madui si pentru evaluarea creierului si coloanei rtebrale. Scintigrama cu taliu poate constitui o modalitate utila de diagnostic pentru a evalua infiltrarea tumorala in limfoamele foliculare de grad mic de malignitate. Limfoamele de grad inalt sau intermediar de malignitate capteaza taliul slab sau deloc. Studiile imunologice si de biologie moleculara se dodesc din ce in ce mai utile in confirmarea diagnosticului. De exemplu, in cazurile cu tipuri histopatologice dificil de precizat, markerii celulari de suprafata pot face diferentierea intre limfoamele non-Hodgkin si carcinom (antigenul comun leucocitar - CD45 - este specific pentru celule limfoide). Similar, anticorpii monoclonali cu specificitate de linie si detectarea rearanjarii genelor pentru imunoglobuline sau pentru receptorul celulelor T sunt utili pentru identificarea tumorilor limfoide. Determinarea fenotipului celular de suprafata devine importanta, datorita cresterii numarului de scheme de tratament care utilizeaza anticorpi monoclonali pentru purjarea celulelor stern autologe, ca suport pentru terapia in doze mari si ca parte a tratamentelor instigationale bazate pe anticorpi ( mai jos). Determinarea unei anomalii cromozomiale specifice poate aa, de asemenea, o semnificatie prognostica in anumite tipuri histologice.
Tehnici sensibile pentru detectarea bolii reziduale minime Dezvoltarea tehnicilor moleculare pentru definirea rearanjarii genelor pentru imunoglobuline si receptorii celulelor T furnizeaza o metoda foarte sensibila, cu care se poate evalua cu mai multa acuratete infiltratia tumorala. Tesuturile cele mai comune si accesibile testarii sunt reprezentate de sangele periferic si maduva osoasa. in timp ce analiza histologica conntionala a madui osoase poate detecta o celula limfomatoasa care infiltreaza 20 de celule normale, citometria de flux si testul Southern blot imbunatatesc nilul detectiei la o celula limfomatoasa la aproximativ 100 celule normale. Similar, citometria cu flux a fost utilizata pentru detectarea "excesului clonal\" in sangele pacientilor cu limfoame non-Hodgkin cu celule B. Mai recent, tehnicile de biologie moleculara au demonstrat ca detectarea bolii minime reziduale poate fi mult imbunatatita. Pentru limfoamele non-Hodgkin cu o translocatie cromozomiala cunoscuta, este posibila in prezent identificarea unui punct de rupere unic. Acest lucru a fost realizat cu cea mai mare eleganta pentru translocatia t(14;18), prezenta in majoritatea limfoamelor foliculare si la aproximativ 25% din limfoamele difuze. Pe baza secntei ADN, este posibila amplificarea acestei mutatii unice a ADN, utilizand oligonucleotide specifice ca promotori si reactia de polimerizare in lant (Polymerase Chain Reaction-PCR). Pentru acele cazuri, in care nu este cunoscuta o translocatie clasica, poate fi utilizata analiza PCR a lantului IgH din regiunea CDR III. Prin aceasta tehnica, se poate detecta o celula tumorala din 105-l06 celule normale. Astfel, in timp ce alte teste pot fi negati, PCR poate demonstra ca sangele sau maduva osoasa sunt contaminate cu celule neoplazice. Aceste tehnici sunt in prezent ate cu metodele de stadializare conntionale. Avand in dere sensibilitatea lor, ele pot fi utile in evaluarea mai precisa a remisiunii complete si, mai important, in decizia de a prelungi, intrerupe sau intensifica tratamentul. Pe de alta parte, prezenta celulelor purtand t(14; 18) pare sa nu implice in mod absolut recidiva si progresia bolii. Unii indivizi normali, fara istoric de limfom, au celule care poarta t(14; 18), si chiar pacientii cu limfom in remisiune pentru multi ani pot aa asemenea celule. Sunt necesare date suplimentare pentru a evalua semnificatia celulelor clonale detectate prin PCR.
CLASIFICARE ANATOMOPATOLOGICA
Clasificarea histologica a limfoamelor non-Hodgkin se bazeaza pe evaluarea pattern-ului global al arhitecturii ganglionare, la fel ca si pe clasificarea citologica a celulelor neoplazice. Este evident ca imunofenotiparea, analiza genetica si analiza citogenetica pot, in multe cazuri, sa imbunatateasca diagnosticul. Odata cu evolutia tehnicilor diagnostice, se definesc un numar din ce in ce mai mare de entitati histopatologice diferite. Multe dintre aceste entitati sunt foarte rare. Astfel, a denit necesar a se grupa unele limfoame pe baza istoriei lor naturale probabile. In timp, se anticipeaza ca se vor dezvolta abordari terapeutice specializate pentru fiecare entitate. elul 113-2 a clasificarile R.E.A.L., Working Formulation, Kiel modificat si Rappaport. in practica clinica curenta, aceste scheme de clasificare sunt frecnt utilizate interschimbabil. Totusi, nu este neaparat intotdeauna usor de identificat corespondenta dintre diferitele entitati patologice. Spre exemplu, limfomul mantalei poate fi clasificat in 5 categorii in Working Formulation. Atributele cruciale ale diagnosticului patologic sunt acuratetea si reproductibilitatea, deoarece s-a constatat ca diagnosticul histologic ofera elemente prognostice critice asupra pattern-ului clinic al bolii, raspunsului la tratament si prognosticului.
