TRATAMENT
Tratamentul pacientului la care s-a silit diagnosticul de LMA se imparte, de obicei, in doua faze, de inductie si postremisiune ( ura 112-l). Scopul tratamentului initial este de a eradica rapid
leucemia si de a induce remisiunea completa. Odata ce s-a obtinut remisiunea completa trebuie aplicate alte strategii care sa prelungeasca supravietuirea si sa duca la vindecare.
Chimioterapia de inductie Regimul terapeutic de inducere a remisiunii complete aplicat in mod obisnuit (pentru toate subtipurile FAB, cu exceptia subtipului M3) consta intr-o combinatie de chimioterapie cu citarabina (citozin-arabino-zida) si o antraciclina. Citarabina este un antimeolit specific pentru faza S a ciclului celular, care este forsforilat in forma acti de trifosfat si care interfereaza sinteza ADN. Antraci-clinele sunt substante care se intercaleaza in ADN. Modul lor primar de actiune este interactiunea cu topoizomeraza II, ceea ce duce la ruperea ADN. Citarabina se administreaza prin perfuzie intravenoasa continua, in cantitate de 100-200 mg/mp de suprafata corporala pe zi, timp de 7 zile. Tratamentul cu antracicline consta, de obicei, in administrarea de daunorubicina, in cantitate de 45 mg/mp de suprafata corporala pe zi, in zilele 1, 2 si 3 de tratament cu citarabina (administrata ca mai sus) (regimul de tratament 7 si 3). Tratamentul cu idarubicina, o noua antraciclina, 12-l3 mg/mp/zi timp de 3 zile, in combinatie cu citarabina in perfuzie continua timp de 7 zile, este cel putin la fel de eficace si poate fi superior celui cu daunorubicina, asa cum arata cate studii randomizate.
Dupa chimioterapia de inductie, se examineaza madu osoasa in momentul in care numarul de celule din sangele periferic atinge lorile normale sau un platou, pentru a se determina leucemia reziduala sau remisiunea completa. Remisiunea completa este realizata, de obicei, intr-un interl de 4 saptamani de la initierea chimioterapiei de inductie. Daca in ziua a 14-a de la initierea chimioterapiei sau in zilele urmatoare se confirma
leucemie persistenta sau reziduala in madu osoasa a pacientului, acesta fi tratat cu citarabina si antraciclina in doze similare cu cele administrate initial, dar timp de 5, respectiv 2 zile. Totusi, in acest context, se recomanda schimbarea tratamentului, preferandu-se administrarea de citarabina in doze mari (3 g/mp intr-un interl de o ora, repetata la 12 ore, pana la un total de 12 doze, cu o reducere la 1,5 g/mp in cazul pacientilor peste 50 de ani) asociata cu o antraciclina (de ex., idarubicina 12 mg/mp/zi timp de 3 zile). Acest al doilea tratament de inductie se administra pacientilor cu leucemie persistenta sau recurenta clar demonstrata in madu osoasa, dupa ce s-a administrat un ciclu cu dozele standard de citarabina si daunorubicina. De asemenea, se recomanda a se lua in consideratie transtul de madu osoasa in stadiul precoce al tratamentului acestor pacienti.
Cu regimul de tratament citarabina/daunorubicina 7 si 3 se obtine remisiunea completa la 65-75% dintre bolnavii cu LMA de novo. Doua treimi dintre pacienti intra in remisiune completa dupa un singur ciclu terapeutic, iar o treime necesita un al doilea ciclu de tratament. Aproximativ 50% dintre pacientii la care nu se obtine remisiunea terapeutica au o forma de leucemie care este rezistenta la tratamentul administrat, iar restul de 50% nu intra in remisiune completa din cauza complicatiilor fatale prin aplazie medulara sau refacerii defectuoase a celulelor
stern normale.
Regimurile de tratament bazate pe doze mari de citarabina au fost aplicate pentru inducerea unei remisiuni initiale in cadrul mai multor studii clinice, fiind raportata o frecventa foarte mare de remisiuni complete dupa un singur ciclu de tratament. Atunci cand se administreaza in doze mari, citarabina patrunde in cantitate mai mare in celule, saturand enzimele de inactire a citarabinei si crescand nivelul intra-celular al 1-beta-D-arabinofuranilcitozmei-trifosfat, meolitul activ incorporat in ADN. in acest fel, doze mai mari de citarabina pot creste inhibitia sintezei de ADN, depasind rezistenta fata de doza standard de citarabina. in cadrul a doua studii randomizate, unul efectuat de Southwest Oncology Group (SWOG) si un altul desfasurat de Australian Leukemia Study Group (ALSG), asocierea unor doze mari de citarabina cu o antraciclina a determinat un numar de remisiuni complete similar cu cel obtinut prin tratamentul standard 7 plus 3. Cu toate acestea, ALSG a aratat ca durata remisiunii complete a fost mult mai lunga dupa administrarea dozelor mari de citarabina, in atie cu dozele standard. O alta cale ar fi folosirea dozelor mari de citarabina pentru terapia de inductie la pacientii ale caror celule leucemice contin mutatii de tip inv(16), t(8;21) sau RAS (de la rat sarcoma virus), deoarece aceste grupuri de bolnavi par sa beneficieze in mod deosebit de acest tratament.
Toxicitatea hematologica a dozelor mari de citarabina administrate in cadrul terapiei de inductie a fost mai mare decat cea asociata regimurilor de tratament 7 plus 3. Un studiu clinic desfasurat la Roswell Park Cancer Institute arata ca administrarea de factor de stimulare a coloniilor granulocitare recombinat uman (G-CSF), incepand la 12 ore de la terminarea chimioterapiei, accelereaza revenirea la lori normale a celulelor sanguine dupa terapia cu doze mari de citarabina si antraciclina, astfel ca toxicitatea hematologica nu depaseste, fiind uneori mai redusa decat cea asociata cu regimul 7 plus 3, fara factor de crestere. Cand se foloseste tratamentul cu citarabina in doze mari la persoane cu rsta peste 50 de ani, doza de citarabina trebuie redusa (maximum 1,5-2,0 g/mp) din cauza riscului crescut de toxicitate cere-beloasa la rstnici. Toti pacientii care primesc tratament cu doze mari de citarabina trebuie monitorizati atent pentru semne de toxicitate cerebeloasa. inainte de fiecare doza se face o eluare completa a functiilor cerebeloase si nu se mai administra citarabina in doze mari daca apar semne de toxicitate. In cazul LMA indusa de medicamente, asocierea dozelor mari de citarabina cu antracicline a dat rezultate mai bune decat terapia clasica 7 plus 3, dar acest lucru nu s-a obsert in toate studiile efectuate.
Din cauza sinergiei dintre citarabina si etoposid, acest din urma preparat a fost adaugat la regimul de inductie 7 plus 3 in cadrul unui trial randomizat efectuat de ALSG. Etoposidul interactioneaza cu topoizomeraza II, o enzima care se leaga de ADN, producand rupturi temporare ale filamentelor duble, pentru a controla gradul de supraspiralare. Etoposidul silizeaza complexul ADN-topoizomeraza II, determinand o fragmentare permanenta a dublului helix al ADN. Rezultatele arata o imbunatatire a duratei remisiunii complete, dar nu si o modificare a duratei supravietuirii.
Tratament suportiv Masurile suportive necesare pentru a sustine pacientii cu LMA in cursul celor cate saptamani de granulocitopenie si trombocitopenie sunt esentiale pentru succesul tratamentului LMA. Pacientii cu LMA trebuie sa fie tratati in unitati cu experienta in aplicarea masurilor suportive.
In trialurile clinice pentru LMA au fost introdusi si factorii hematopoietici de crestere. Aceste trialuri au fost proiectate fie pentru scaderea ratei infectiilor dupa chimioterapie, pentru sensibilizarea (amorsarea) celulelor blastice leucemice la chimioterapie, fie pentru realizarea ambelor obiective. Atat G-CSF, cat si factorul de stimulare a coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF) au redus durata medie necesara pentru revenirea la lorile normale ale neutrofilelor la 5-7 zile. Aceasta refacere accelerata a numarului de neutrofile nu s-a insotit totdeauna de o reducere semnificati a infectiilor. Un studiu randomizat efectuat in 22 de centre din Europa a aratat o rata mai mare a remisiunii complete dupa folosirea G-CSF, la terminarea chimioterapiei de inductie, in atie cu administrarea de placebo, mai ales la pacientii cu elemente citogenetice nefavorabile. Un studiu randomizat, cu control placebo, efectuat de Eastern Cooperative Oncology Group, a aratat ca pacientii tratati cu GM-CSF dupa terminarea chimioterapiei de inductie au o durata medie de supravietuire mai lunga. Efectele pozitive asupra remisiunii complete si supravietuirii obserte in acest studiu ar putea reflecta fie o reducere a numarului de infectii fatale, fie modificari ale proliferarii celulelor leucemice. Efectele privind durata de supravietuire fara manifestari de boala nu sunt semnificative.
Ipoteza sensibilizarii se bazeaza pe date obtinute in vitro, care arata o sensibilitate sporita la agentii chimioterapeutici specifici cu actiune asupra ciclului celular, prin cresterea numarului de celule in faza S. Folosirea factorilor de crestere pentru o perioada scurta (1-2 zile) inainte si/sau in cursul chimioterapiei nu sprijina aceasta ipoteza. Se recomanda utilizarea factorilor de crestere dupa chimioterapie in LMA doar in cadrul trialurilor clinice, astfel incat sa se poata obtine date pe termen lung pentru descoperirea unor efecte secundare tardive.
Factorul de crestere si dezvoltare al megacariocitelor, trombopoietina, poate avea un efect benefic asupra rezultatului tratamentului, prin scurtarea duratei de trombocitopenie. In prezent, se desfasoara trialuri clinice.
De indata ce pacientii la care s-a pus diagnosticul de LMA au fost silizati, se vor introduce catetere multi-luminale in atriul drept printr-un tunel subcutanat. Acestea se vor folosi ulterior pentru administrarea medicamentelor si pentru transfuzii, ca si pentru a se obtine probe de sange. Separarea intre locul abordului venos si cel al iesirii la tegumente, precum si prezenta unei mansete de Dacron in interiorul tunelului subcutanat reduc riscul complicatiilor infectioase. Daca la amplasarea si intretinerea cateterelor se respecta cu meticulozitate tehnicile sterile, acestea pot fi lasate pe loc timp de luni de zile.
Un element esential pentru tratamentul LMA este asigurarea sangelui pentru transfuzie, care trebuie sa fie adecta si prompta. Transfuziile de masa trombocitara se vor administra la nevoie, pentru a mentine numarul plachetelor la 20.000/^L. La pacientii febrili, numarul plachetelor trebuie mentinut la un nivel mai inalt, ca si in cazul sangerarilor active si al coagularii diseminate intrasculare. Masurile ce pot fi luate la pacientii la care
transfuziile cu plachete nu cresc suficient numarul acestora includ administrarea de trombocite de la donatori compatibili in sistemul HLA si de imunoglobuline pe cale intravenoasa. Se vor administra transfuzii de globule rosii, pentru a mentine
hemoglobina peste 85 g/L (8,5 g/dL). Se vor administra transfuzii de globule rosii din care se elimina, prin filtrare, leucocitele, pentru a se evita sau intarzia alloimunizarea, ca si reactiile febrile. De asemenea, produsele sanguine vor fi iradiate pentru a se preveni aparitia bolii grefa-contra-gazda. La pacientii seronegativi pentru virusul citomegalic, se vor folosi produse de sange CMV-negative (necontaminate de virusul citomegalic) in cazul in care acestia sunt candidati potentiali pentru grefa de madu osoasa. Daca nu dispunem de produse CMV-negative la acesti pacienti, se pot folosi produse de sange din care s-au indepartat leucocitele.
Complicatiile infectioase raman principala cauza de morbiditate si mortalitate in perioada terapiei de inductie si a chimioterapiei postremisiune completa a LMA. Administrarea profilactica a antibioticelor in absenta febrei este controversata. Pentru prevenirea candidozei localizate se recomanda administrarea pe cale bucala a clotrimazolului si nistatinului. La pacientii care sunt seropozitivi pentru virusul
herpes simplex, profilaxia cu acyclovir este eficienta pentru prevenirea reactirii infectiilor latente cu herpes.
La marea majoritate a pacientilor cu LMA apare febra, dar numai la jumatate dintre pacientii febrili se poate pune in evidenta o infectie. Administrarea precoce, empirica, a antibioticelor cu spectru larg de actiune si a antifungicelor a redus semnificativ numarul pacientilor care mor din cauza complicatiilor infectioase ( modulul 87). Cand apare
febra la un pacient cu granulocitopenie, se incepe administrarea unei combinatii adecte de antibiotice, care sa permita tratamentul infectiilor cu germeni gram-negativi si gram-po-zitivi. Aceasta se face dupa ce s-a efectuat o eluare clinica, s-au obtinut culturi si s-au efectuat radiografii pentru punerea in evidenta a sursei febrei. Un
regim specific de antibiotice se baza pe datele privind sensibilitatea la
antibioticul respectiv, testele fiind efectuate in institutia in care este ingrijit pacientul. Se prefera folosirea unei asociatii de imipenem-cilastatin si ncomicina, ca tratament de prima linie. Alte
regimuri de tratament accepile includ o
penicilina semisintetica anti-pseudomonas (de ex., piperacilina) combinata cu un aminoglocozid, o cefalosporina de generatia a treia cu activitate anti-pseudomonas (de ex., ceftazidina), sau combinatii beta-lactam duble (ceftazidina si piperacilina), cu sau fara ncomicina. Daca este posibil, se vor evita aminoglicozidele la pacientii cu insuficienta renala. in cazul pacientilor cu reactii de hipersensibilitate imediata la penicilina cunoscute, se pot inlocui preparatele beta-lactam cu aztreonam, acesta fiind asociat, de preferinta, cu un aminoglicozid. Tratamentul empiric cu amfotericina B fi administrat la pacientii cu neutropenie care raman febrili timp de 7 zile fara o cauza cunoscuta sau care fac un nou episod febril sub tratament cu antibiotice cu spectru larg de actiune. Antibioticele si antifungicele se vor administra in continuare pana in momentul in care pacientii nu mai au neutropenie, indiferent daca s-a gasit sau nu cauza febrei.
Tratamentul leucemiei M3 S-a obsert ca administrarea zilnica, pe cale orala, a ATRA (acid all-transretinoic) amelioreaza rezultatele la pacientii cu t(15;17). in acest fel, se induce diferentierea celulelor de acest subtip si sunt evitate, de obicei, complicatiile terapiei citotoxice (de ex., coagularea intrasculara diseminata). Cu toate acestea, este posibil sa apara sindromul acidului retinoic in cursul primelor trei saptamani de tratament. Acest sindrom include febra, dureri toracice, dispnee, infiltrare pulmonara si hipoxemie progresi. Daca nu se poate opri evolutia, sindromul este fatal in scurt timp. Abordarea sindromului trebuie sa fie agresi, prin initierea precoce a terapiei cu glucocorticoizi, administrare de oxigen si masuri auxiliare. Pacientii cu lori mari ale leucocitelor sunt deosebit de expusi la riscul aparitiei acestui sindrom, desi el poate apare si in cazurile cu nivel scazut de leucocite. Unii clinicieni recomanda introducerea chimio-terapiei daca numarul de leucocite este mai mare de 10.000/^L. Este important ca pacientii la care remisiunea completa a fost indusa cu ATRA sa primeasca chimioterapie de consolidare, deoarece practic toti pacientii tratati exclusiv cu ATRA fac recaderi.
La pacientii cu leucemie de tip M3, tratati conform schemei 7 si 3, nu se administra o a doua cura de chimioterapie, in ciuda persistentei promielocitelor leucemice in madu osoasa in zilele 14-28, deoarece remisiunea clinica se instaleaza frecvent dupa tratamentul standard 7 plus 3 in acest subtip de leucemie, cu toata persistenta celulelor leucemice in madu osoasa in cursul primelor saptamani ale tratamentului.
Importanta ATRA pentru tratamentul leucemiei M3 a fost evidentiata de un studiu cooperativ sponsorizat de National Cancer Institute, in cadrul caruia pacientii au fost tratati randomizat cu ATRA sau cu tratamentul standard de inductie, 7 plus 3. Aceasta prima faza a fost urmata de un ciclu de tratament standard 7 plus 3 si un ciclu cu doze mari de citarabina asociate cu daunorubicina pentru toti pacientii, si o a doua randomizare pentru faza de intretinere cu ATRA sau numai obsertie. Desi durata urmaririi este relativ scurta, aproape toti pacientii care au fost tratati numai cu chimioterapie urmata de obsertie, au suferit o recadere. Pacientii care primesc ATRA raman, marea majoritate, in remisiune completa. Acest studiu pune in evidenta importanta tratamentului ATRA la pacientii cu leucemie t(15; 17), desi cel mai potrivit moment pentru administrarea acestui tratament nu este inca clar.
Importanta clinica a RT-PCR pentru detectarea bolii reziduale in leucemia M3 a fost demonstrata prin studiile efectuate de mai multe grupuri. Cu ajutorul testelor curente, evidentierea disparitiei complete si durabile a transcriptiei PML-RAR-alfa prin RT-PCR se asociaza cu o probabilitate inalta de supravietuire fara boala. Persistenta produsului RT-PCR prognozeaza recaderea, sugerand ca boala nu a fost eradicata, si este indicata continuarea tratamentului.
Tratamentulpostremisiune Inducerea unei prime remi-siuni complete durabile este un element critic pentru supravietuirea prelungita, fara semne de boala in LMA. Odata ce a aparut recaderea, LMA poate fi vindecata, in general, numai cu ajutorul transtului de madu osoasa.
Tratamentul postremisiune are drept scop eradicarea oricaror celule leucemice reziduale. De aceea, el trebuie sa previna recaderea si sa prelungeasca supravietuirea. Tratamentul postremisiune al LMA include chimioterapie intensi si transtul de madu osoasa allogena sau autologa. Studii initiale privind chimioterapia postinductie au aratat un raspuns de tip doza-efect pentru citarabina, iar studiile randomizate au pus in evidenta superioritatea tratamentelor cu doze mari de citarabina, in atie cu dozele standard. Astfel, The Cancer and Leukemia Group B a at durata remisiunilor complete la pacienti randomizati in patru cicluri de tratament postremisiune cu citarabina, administrata in doze mari (3 g/mp la fiecare 12 ore in zilele 1,3 si 5), doze intermediare (400 mg/mp administrate in perfuzie continua timp de 5 zile) si doze standard (100 mg/mp pe zi in perfuzie continua timp de 5 zile). S-a obsert un raspuns doza-efect la pacientii cu LMA and rste de pana la 60 de ani. Dozele mari de citarabina au prelungit semnificativ remisiunile complete si au crescut numarul pacientilor vindecati dintre cei cu caracteristici citogenetice favorabile [t(8;21), inv(16) si citogenetica normala], dar fara sa aiba efecte semnificative asupra pacientilor cu alte cariotipuri anormale.
Transtul de madu osoasa la prima remisiune completa a pacientilor cu LMA sub 65 de ani, fara tulburari majore renale, cardiace, pulmonare sau hepatice, care au un donator inrudit, HLA-compatibil, de madu osoasa sau care au sub 55 de ani si un donator HLA-compatibil, neinrudit, este urmat, in 40-60% dintre cazuri, de vindecare. Cu toate acestea, toxicitatea este relativ ridicata, ca urmare a complicatiilor legate de tratament, inclusiv ocluzii venoase, boala grefa-contra-gazda si infectii. Pentru a verifica daca grefa de madu osoasa este superioara chimioterapiei intensive postremisiune la prima remisiune completa, s-au efectuat mai multe studii prospective asupra pacientilor cu LMA, la care s-au identificat, in momentul diagnosticului, rudele HLA-compatibile si s-au randomizat genetic pacientii intre doua optiuni terapeutice. Pacientilor cu o ruda HLA-compatibila li s-a oferit posibilitatea unei grefe de madu osoasa allogena in cel mai scurt timp dupa instalarea remisiunii complete, iar cei fara ruda HLA-compatibila au fost tratati cu chimioterapie intensi cu doze mari. S-a incercat reducerea la minimum a subiectivismului legat de selectionarea pacientilor si a centrului pentru transt de madu osoasa, precum si interlul de timp intre instalarea remisiunii complete si efectuarea transtului de madu osoasa. Desi exista o tendinta catre un risc mai mic de recadere in cazul pacientilor cu transt medular studiati, nu s-au obsert deosebiri semnificative intre cele doua modalitati de tratament in privinta ratei generale de supravietuire. Aceasta s-ar putea datora: (1) faptului ca unii dintre pacientii cu o ruda HLA-compatibila nu au fost transtati, (2) unei incidente mai mari a complicatiilor tratamentului dupa efectuarea transtului de madu osoasa, si (3) posibilitatilor mai bune de tratament al pacientilor care fac recaderi dupa chimioterapie intensi (transt allogenic de madu osoasa) ativ cu cei care fac recaderi dupa transt medular. Utilizarea unor modele predictive bazate pe factori de prognostic poate contribui la alegerea pacientilor carora li se recomanda transtul de madu osoasa la prima remisiune completa.
Transtul autolog de madu osoasa pentru tratamentul postinductie foloseste aceeasi chimioterapie cu doze mari ca in transtul medular allogenic, exceptand faptul ca pacientilor li se administreaza propriile celule, recoltate in perioada remisiunii si conserte temporar. In cadrul unui studiu efectuat de Organizatia Europeana de Cercetare si Tratament al Cancerului si Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell\' Adulto, in cadrul caruia pacientii fara rude HLA-identice au fost impartiti randomizat fie pentru a li se efectua transt medular autolog cu madu nepurificata, fie pentru un al doilea tratament cu doze mari de citarabina si daunorubicina, rata de supravietuire la 4 ani, fara manifestari de boala, a fost de 48%, respectiv 30%. Rata generala de supravietuire, pe baza unei analize privind "intentia de a trata\", nu a fost diferita la cele doua grupuri. Stratificarea pacientilor conform grupului de risc si dezvoltarea unor metode mai sensibile pentru a detecta boala reziduala minima ar putea contribui la identificarea unei populatii cu mai multe sanse de a beneficia de transtul de madu osoasa.In cazul transtului medular autolog s-a folosit madu osoasa ex vivo, purificata, incercandu-se evitarea riscului de reintroducere a celulelor leucemice reziduale viabile. Aceasta metoda are insa un risc semnificativ mai mare de infectie si sangerare, pe o perioada mai lunga de timp. La unii pacienti, celulele suse sanguine care nu par sa contina clone maligne, chiar atunci cand se aplica tehnici de studiu moleculare sensibile, cum este RT-PCR, pot fi recoltate la inceputul perioadei de remisiune care urmeaza chimioterapiei intensive cu doze mari, si se pot folosi pentru restaurarea hematopoiezei normale dupa terapia mieloablati. Deoarece celulele-suse recoltate din sange in cursul remisiunii clinice dupa chimioterapie (mobilizate) par sa fie imbogatite cu celule normale CD34+, ele ar putea sa fie un material de pornire mai bun decat madu osoasa pentru selectionarea ulterioara a subseturilor celulare CD34+ sau pentru alte manipulari ex vivo care urmaresc eliminarea celulelor leucemice ce ar mai persista dupa mobilizare. Se desfasoara studii, in cursul primei remisiuni complete, privind acesta modalitate de abordare terapeutica, ca si alte cai pentru reducerea incidentei recaderilor, cum ar fi utilizarea ex vivo a anticorpilor monoclonali (impotri celulelor leucemice), cu sau fara chimioterapie, pentru purificarea celulelor-suse mobilizate prin chimioterapie.
O preocupare majora a cercetarilor curente este detectarea celulelor leucemice reziduale din madu osoasa a pacientilor cu LMA in remisiune clinica, cu ajutorul tehnicilor de felul RT-PCR, FISH si al citometriei de flux multiparametrice. Disponibilitatea unor metode sensibile si specifice de identificare a celulelor leucemice reziduale in cursul remisiunilor complete ar permite optimizarea tratamentului postinductie individual al pacientilor. O alta cale experimentala este modularea imuna postremisiune, bazata pe urmatoarele obsertii: (1) la pacientii cu leucemie, celulele natural killer prezinta deficiente, (2) primitorii de transturi medulare autologe care fac o boala grefa-contra-gazda semnificati au un risc mai mic de recadere decat pacientii cu LMA la care nu apare aceasta boala si (3) infuzia exclusiv a leucocitelor de la donator (fara conditionare prealabila sau profilaxie a bolii grefa-contra-gazda) la pacientii care fac recadere dupa transt medular allogenic induce remisiune clinica. Aceste fapte au dus la parerea ca un raspuns imun de recunoastere, denumit grefa contra leucemie (graft-versus-leukemia - GVL), mediat de celulele T citotoxice si, probabil, si de celule killer naturale sau actite de limfokine, poate fi la originea efectului anti-leucemic amplificat obsert la allogre-fele nemanipulate, ativ cu allogrefele din care s-au indepartat celulele T. Astfel, stimularea unui efect GVL sau imunologic la pacientii cu LMA in remisiune poate duce la o reducere a recaderilor. Ipoteza sustinuta de aceste obsertii este ca sistemul imun constituie un element important in vindecarea leucemiei. In prezent, se fac incercari de stimulare a sistemului imun in perioada de remisiune. Una din acestea consta in administrarea subcutanata a unei doze mici de interleukina (IL) 21 (1,2 x IO6 unit/mp), timp de 10 zile, pentru a induce dezvoltarea celulelor natural killer, urmata de perfuzia continua de IL-2 (3 x 106unit/mp) pentru a induce citotoxicitatea celulelor natural killer.
O alta abordare a tratamentului postremisiune este folosita de mai multe grupuri de cercetatori si porneste de la obsertii asupra rolului genei pentru rezistenta multipla la medicamente din leucemia mieloida acuta. Se administreaza, in acelasi timp cu chimioterapia postremisiune, modulatori (de ex., ciclosporina) care pot bloca efluxul de medicament.
Recaderea
Odata ce apare recaderea dupa chimioterapia standard de inductie si chimioterapia postremisiune, asa cum sunt mentionate in ura 112-l, chimioterapia ulterioara cu doze standard permite doar rar vindecarea pacientilor. Pacientii eligibili pentru transt allogenic sau autolog de madu osoasa trebuie transferati cat mai repede in unitatile de transtare la primul semn de recadere. Supravietuirea de lunga durata, fara semne de boala, este aproximativ aceiasi (30%) daca se efectueaza transt medular allogenic la prima recadere sau in cursul celei de-a doua remisiuni. Cei mai importanti factori care prognozeaza raspunsul la recadere sunt durata precedentei remisiuni, daca remisiunea completa a fost obtinuta cu o singura sau cu doua cure de chimioterapie, si tipul de tratament postremisiune. Din cauza rezultatelor slabe constatate la pacientii care au prima recadere la scurt timp (mai putin de 6 luni), este nevoie (in cazul pacientilor care nu au donatori-rude HLA-compatibile) sa fie explorate alte abordari, cum ar fi utilizarea unor noi medicamente. Pacientii care au durate de remisiune mai lungi (peste 12 luni) fac, in general, o recadere care este sensibila la medicamente, si la ei se poate obtine o a doua remisiune completa folosind tratamentul de inductie original. Cu toate acestea, si la acesti pacienti, supravietuirea pe termen indelungat, fara semne de boala, necesita tratamente cu medicamente suplimentare, care nu au fost administrate anterior, sau efectuarea unui transt de madu osoasa. Regimul de tratament folosit pentru recaderea leucemica, ca si cel administrat initial pentru boala refractara, include citarabina in doze mari, asociata cu antraciclina sau mitoxantrona (la pacientii care nu au primit citarabina in doze mari la tratamentul de inductie sau in postremisiune), si doze mari de etoposid asociat cu doze mari de ciclofosfamida.
