INCIDENTA Incidenta leucemiei mieloide cronice (LMC) este de aproximativ 1,3/100.000 de locuitori pe an, iar incidenta corectata pentru rsta este mai mare la barbati decat la femei (1,7 fata de 1,0). A existat o usoara diminuare a incidentei LMC intre 1973 si 1991 (1,5/1,3). Incidenta LMC creste lent cu rsta pana la mijlocul celei de-a patra decade, dupa care creste rapid.
DEFINITIE Diagnosticul de LMC se sileste identificand prin metode citogenetice sau moleculare expansiunea clonala a unei celule-susa hematopoietice care poseda o translocatie reciproca intre cromozomii 9 si 22. Aceasta translocatie are ca rezultat o fuziune cap-la-coada a genei breakpoint cluster region - BCR de pe cromozomul 22 la banda qll, cu gena ABL (de la abelson murine leukemia) localizata pe cromozomul 9, la banda q34. Boala este caracterizata de o tranzitie ineviila de la o faza cronica la o faza accelerata si la criza blastica.
ETIOLOGIE Nu exista o corelatie clara cu expunerea la medicamente citotoxice, cum sunt agentii alkilanti, si nici nu exista date directe care sa sugereze o etiologie virala. Fumatul accelereaza evolutia spre criza blastica si are deci o influenta negati asupra supravietuirii pacientilor cu LMC. Studiile asupra supravietuitorilor exploziilor atomice au demonstrat efectul radiatiilor, estimandu-se ca dezvoltarea unei mase de celule LMC de 10.000/[iL necesita o perioada de 6,3 ani. Accidentul de la uzina nucleara de la Cernobil si introducerea unor tehnici mai sensibile pentru detectarea celulelor produse de t(9;22) ne vor putea spune mai multe despre factorii de initiere in patogenia LMC.
FIZIOPATOLOGIE Se crede ca produsul genei de fuziune care rezulta din t(9;22) joaca un rol central in dezvoltarea initiala a LMC. Aceasta gena-himera este transcrisa intr-un ARNm hibrid BCR-ABL, in care exonul 1 al ABL este inlocuit de un numar riabil de exoni 5 \'BCR. Sunt produse proteinele de fuziune Bcr-Abl, p210BCSJBL, care contin domeniile terminale -NH2 ale Bcr si domeniile terminale -COOH ale Abl. Potentialul oncogen al proteinelor de fuziune Bcr-Abl a fost confirmat de capacitatea acestora de a transforma celule-suse hemato-poietice in vitro. Exista si un model in care refacerea soarecilor iradiati letal cu celule medulare infectate cu retro virusi purtatori ai genei care codifica p210BCS~*4BL, duce la dezvoltarea unui sindrom mieloproliferativ similar LMC la 50% din animalele de experienta. O alta obsertie care vine in sprijinul rolului Bcr-Abl in cresterea celulelor leucemice t(9;22)-pozitive presupune utilizarea oligomerilor anti-sens specifici la nivelul jonctiunilor BCR-ABL. Dupa expunerea la BCR-ABL anti-sens, se obser suprimarea formarii de colonii leucemice, in timp ce formarea de colonii macrofagice din celule medulare normale nu a fost afectata. Luate la un loc, aceste date ofera date coerente privind participarea genei BCR-ABL la procesul de leucemogeneza.
Mecanismele prin care p210BCS~*4BL promoveaza tranzitia de la starea benigna la cea complet maligna sunt deocamdata neclare. Cu toate acestea, fixarea secventelor BCR la ABL are drept rezultat trei modificari functionale: (1) proteina Abl devine acti constitutiv ca o enzima tirozin-kinaza, (2) activitatea ADN de legare a proteinei a Abl este atenuata, si (3) legarea Abl de filamentele citoscheletice de actina este amplificata.
Evolutia bolii Evenimentele asociate cu trecerea la faza acuta a bolii sunt insuficient intelese. Insilitatea cromozomiala a clonei maligne, rezultand, spre exemplu, in achizitia unei translocatii t(9;22) suplimentare, a unei trisomii 8 sau 17p-, este una din caracteristicile fundamentale ale LMC. in general, se crede ca achizitia unor anomalii genetice si/sau moleculare este esentiala pentru transformarea fenotipica. Mai multe grupuri de cercetatori au comunicat ca locul de ruptura din gena BCR poate prezice momentul in care se declansa criza blastica, dar aceste obsertii au fost respinse de alti cercetatori. Alterarile structurale heterogene ale genei p53, ca si alterarile structurale si lipsa productiei de proteina a genei retinoblastomului, au fost ambele asociate cu evolutia progresi a bolii intr-un subgrup de pacienti cu LMC. In mod similar, o serie de comunicari au aratat existenta unor cazuri rare de alterare a genei RAS. Exista, de asemenea, cate comunicari in care se indica prezenta unei gene MYC alterate (denumita astfel dupa virusul myelocytomatozei) sau aparitiap^O8T\"-4^, proteina care se gaseste de obicei in
leucemia limfoida acuta (LLA) a adultului, si uneori in LMA, in cursul evolutiei clinice a unui mic numar de pacienti cu LMC. S-a aratat si ca metilarea progresi de novo la locus BCR-ABL anunta transformarea
blastica. in fine, IL-l beta poate fi si ea implicata in evolutia progresi a LMC spre stadiul blastic. Pe scurt, exista cai multiple de transformare a bolii, cu toate ca relenta si momentul exact al acestora ramane neclar.
