Anomalii imunologice Boala Hodgkin este asociata cu un defect imunologic bine descris, dar putin inteles. Pacientii netratati, inclusiv cei cu afectiune limitata, au un deficit al imunitatii celulare, caracterizat prin anergia la testele cutanate de rutina. Ei prezinta, de asemenea, un raport CD4/CD8 inrsat, sugerand ca aceasta anergie poate fi datorata unui numar crescut de celule T supresoare si unei scaderi a numarului de celule CD4 poziti. Celulele T ale pacientilor cu boala Hodgkin prezinta defecte in transductia semnalului, inclusiv scaderea lanturilor Q ale receptorilor si reducerea activitatii tirozinkinazei. In cateva studii, scaderea reactivitatii imune se coreleaza atat cu stadiile avansate de boala, cat si cu prezenta simptomelor sistemice. Totusi, anergia la reexpunere sau la noi antigene nu pare sa aiba nici o semnificatie prognostica. In urma tratamentului, dispare anergia fata de antigenele la care pacientul a mai fost expus, dar ramane inca prezenta fata de noile antigene la unii pacienti. in plus, fata de anergie, alte teste ale functiei celulelor T, incluzand raspunsul la mitogeni si functia de supresie celulara, sugereaza un defect al functiei imune inainte si dupa tratament. Imunitatea umorala, cu producerea de
anticorpi fata de antigenele solubile, este normala la pacientii netratati. Astfel, pacientii care sufera o laparotomie pentru stadializare si splenectomie vor dezvolta o imunitate umorala fata de antigenul pneumococic daca sunt imunizati cu vaccin pneumococic inainte de splenectomie, dar nu si dupa aceasta. Impactul clinic al acestor defecte imune este limitat. Cu exceptia unei incidente mai mari decat cea normala a infectiei cu
herpes zoster si a dezvoltarii unor ruci, acesti pacienti nu sunt afectati de infectii oportuniste.
ISTORIA NATURALA IN FUNCTIE DE SUBTIPUL HISTOLOGIC Pacientii cu boala Hodgkin cu predominanta limfocitara sunt de obicei asimptomatici la prezentare si tind sa aiba o afectiune localizata. Acesti pacienti sunt de obicei tineri, rareori au simptome sistemice sau mase mediastinale si sunt predominant barbati. Boala Hodgkin cu scleroza nodulara se intalneste cel mai frecnt la adolescenti si adultii tineri, care au de obicei o afectiune localizata; predomina la femeile tinere, care se prezinta cu o masa mediastinala mare. Boala Hodgkin cu depletie limfocitara este de obicei diseminata in momentul diagnosticului si apare la pacientii varstnici, care au frecnt simptome sistemice. Tipul cu celularitate mixta apare la toate grupele de varsta, in orice stadiu, cu o usoara predominanta la barbati. Exista o tendinta catre un varf la varste mai avansate (30-40 ani) decat in atie cu boala cu scleroza nodulara si aproximativ jumatate din acesti pacienti au o afectiune avansata. Pacientii cu boala Hodgkin, tipul cu predominanta limfocitara si scleroza nodulara, chiar netratati, au o evolutie mai lenta a bolii, asociata cu o supravietuire mai lunga si este mai probabil sa fie vindecati cu radioterapie.
TRATAMENT
Cu un tratament adecvat, aproximativ 85% din pacientii cu boala Hodgkin sunt curabili. Radioterapia poate vindeca peste 80% din pacientii cu boala Hodgkin localizata, iar chimioterapia peste 70% din cei cu afectiune diseminata. Aproape jumatate din cei care nu au fost vindecati de tratamentul initial sunt vindecati de terapia de salvare. Alegerea regimului de tratament este total dependenta de stadiul bolii. Ca si in cazul altor neoplazii, terapia bolii Hodgkin este constant reevaluata pentru ameliorarea duratei de supravietuire libera de boala si scaderea toxicitatii.
Tratamentul in stadiile precoce ale bolii Baza terapiei in stadiile precoce (I si II) ale bolii Hodgkin o constituie radioterapia. Cunoscand faptul ca boala Hodgkin disemineaza pe cale limfatica, au fost proiectate trei campuri de iradiere - respectiv, in manta, paraaortic si pelvin. Iradierea in manta include ganglionii limfatici submandibulari, cervicali, supra-claviculari, infraclaviculari, axilari, mediastinali si hilari. Campul paraaortic acopera procesele transrse ale corpurilor rtebrelor lombare si splina, daca aceasta nu a fost indepartata. Iradierea pelvina include ganglionii iliaci comuni, hipogastrici, iliaci externi si inghinali. Cand exista o afectare masiva a ganglionilor pelvini, sunt tratati si ganglionii femurali. Uneori, campurile pelvin si paraaortic sunt tratate ca o singura unitate, denumita comun campul "Y inrsat\". Utilizarea iradierii pelvine a fost redusa in ultimul timp, intrucat stadiile I si II ale bolii Hodgkin supradiafragmatice pot fi tratate fara iradiere pelvina. Pacientii primesc acum o iradiere in manta si paraaortica si doar rareori iradiere ganglionara totala, adica pe toate cele 3 campuri. Dozele sunt intre 3000 pana la 3600 cGy, cu o doza suplimentara pana la un total de 4000 cGy in zonele cu afectare masiva.
Pacientii cu boala Hodgkin ganglionara localizata (stadiile IA si IIA) tratati prin radioterapie in manta sau paraaortica au o supravietuire pe termen lung, libera de boala, de aproape 80%, peste 10 ani, cu o mortalitalitate datorata bolii Hodgkin mai mica de 10%. Studii randomizate, and radioterapia cu asocierea chimioterapie plus iradiere, au aratat ca se asigura un interval mai lung fara recadere prin modalitatea combinata, dar nu si un avantaj in ceea ce priste supravietuirea. Desi supravietuirea fara recadere este ceva mai indelungata, terapia de salvare pentru recaderea dupa iradiere este foarte eficace, dar supravietuirea globala nu este imbunatatita. Pacientii cu afectiune in stadiile IB si IIB au o durata de supravietuire fara simptome ceva mai redusa (70%); totusi, majoritatea pacientilor cu recaderi pot fi tratati cu succes prin chimioterapie combinata. Rata foarte mare a complicatiilor fatale legate de radioterapie, incluzand neoplasme secundare (0,5-l% risc anual cel putin 30 de ani dupa tratament) si un risc crescut de peste 3 ori al infarctului miocardic fatal ( mai jos) a dus la considerarea utilizarii polichimioterapiei primare la pacientii cu boala Hodgkin intr-un stadiu precoce dupa stadializarea clinica. Prin aceasta abordare, succesul este cel putin egal cu cel obtinut prin utilizarea radioterapiei si cruta pacientul de consecintele neplacute ale splenectomiei efectuate pentru stadializare (adica riscurile de infectie) si ale radioterapiei.
Tratamentul stadiilor avansate de boala Chimioterapia cu o combinatie de mechlorethamina (nitrogen mustar), vincristin (oncovin), procarbazina si prednison (MOPP) produce RC la 85-90% din pacienti; aproximativ doua treimi din RC sunt durabile. Tratamentul cu MOPP se asociaza cu toxicitate semnificativa. Aproape toti pacientii prezinta un anumit grad de greata,
varsaturi si supresie medulara. Aproximativ 2% din pacientii tratati cu MOPP dezvolta mielodisplazie si/sau
leucemie acuta in 4-6 ani dupa tratament. Totusi, cei care supravietuiesc 10 ani sau mai mult, fara a dezvolta leucemie, este improbabil sa o dezvolte ulterior. O alta reactie adrsa importanta o constituie infertilitatea.
Cea mai serioasa dintre acestea este aparitia neoplaziilor secundare, in special
leucemia acuta si limfomul non-Hodgkin cu grad inalt de malignitate, deseori observat la pacientii care au primit terapie combinata.In tratamentul bolii Hodgkin avansate au fost incercate si alte
regimuri de polichimioterapie. Totusi nici una din "combinatiile derivate din MOPP\" nu a fost superioara regimului MOPP original administrat in doze si dupa o schema optime. Substitutia mechlorethaminei cu clorambucil si a vincristinului cu vinblastin (ChlCPP) constituie un
regim asociat cu mai putine efecte adrse gastrointestinale si neurotoxice si cu eficacitate similara. De asemenea, au fost dezvoltate regimuri pentru tratamentul pacientilor MOPP rezistenti. Cel mai cunoscut dintre acestea este ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina si dacarbazina). ABDV este oarecum eficient in tratamentul esecurilor la terapia cu MOPP si este abil cu MOPP, ca eficacitate, la pacientii anterior netratati. O serie de studii clinice randomizate au incercat sa determine terapia initiala optima, and MOPP, ABVD si combinatiile MOPP/ABVD. MOPP alternat cu ABVD pare sa fie superior rsiunii modificate a MOPP, realizand rate mai inalte de RC (89% vs 74%) precum si o ameliorare a supravietuirii libere de boala (68% vs. 46%) si a supravietuirii globale (69% vs 58%). Totusi, alternanta MOPP/ABVD da rezultate similare cu cele obtinute doar cu ABVD. Studiile care au at o combinatie a tuturor medicamentelor MOPP/ABVD in fiecare ciclu (hibrid) in loc de a le alterna lunar nu a gasit nici o diferenta in ratele raspunsurilor sau duratele de supravietuire. ABVD are avantajul crutarii fertilitatii dar dezavantajul unui risc de 3% de toxicitate pulmonara fatala. Regimurile cu 7 - (MOPP/ ABV) sau 8 medicamente (MOPP ABVD) nu au nici un risc de leucemie acuta sau fibroza pulmonara fatala, dar induc
infertilitate la jumatate din barbati si la 25% din femei. Astfel, alegera terapiei presupune cantarirea riscului reactiilor adrse. Daca fertilitatea constituie problema principala, atunci tratamentul de electie este ABVD. Daca este mai importanta eliminarea riscului de reactii adrse fatale, atunci tratamentul de electie este un hibrid MOPP/ABV sau MOPP/ABVD.
Factori de prognostic Au fost identificati o serie de factori pro gnostici care modifica terapia pacientilor in stadii precoce. Pacientii in stadii precoce, cu interesarea larga a mediastinului, par sa aiba un risc crescut de recadere dupa radioterapia izolata (supravietuire fara boala de 40-55%) in atie cu pacientii cu boala mediastinala minima
sau absenta; acestia trebuie tratati cu chimioterapie urmata de iradierea campurilor afectate sau in manta. Pacientii peste 40 de ani au, de asemenea, o supravietuire mai redusa. In final, pacientii in stadiile IB sau IIB si care prezinta
febra si scadere ponderala (dar nu transpiratii norcturne) si care sunt tratati doar prin iradiere au, de asemenea, o supravietuire libera de boala si globala mai redusa. Acestia pot fi tratati cel mai bine cu polichimioterapie. Au fost identificate variabile de prognostic pentru pacientii cu stadiul I si II clinic. Factorii care afecteaza in mod negativ evolutia includ sexul masculin, sediile multiple, VSH mare, afectarea mediastinala voluminoasa, tipurile histologice cu celularitate mixta si cu depletie limfocitara si tratamentul cu iradierea campurilor afectate. In stadiile avansate, cand pacientii trebuie tratati cu polichimioterapie, o serie de parametri chimici si de laborator semnifica in mod independent un curs nefavorabil al bolii. Acesti parametrii includ boala in stadiul IV, simptome de tip B, interesarea ganglionilor inghinali, mase mediastinale mari, sexul masculin, determinarile voluminoase, anemia, leucocitoza si limfocitoza. Chiar analizand toti acesti factori impreuna, grupul cu prognosticul cel mai nefavorabil are o supravietuire la 5 ani de 54%. Astfel, nu exista nici un singur grup de pacienti care sunt in mod evident candidati la o terapie primara in doze mari cu suport hematopoietic. Utilizand acesti parametri, instigatiile clinice au drept scop minimalizarea sau intensificare tratamentului la pacientii adecvati.
Terapia de salvare Dupa o restadializare adecvata, radioterapia suplimentara poate fi aplicata (daca este tehnic posibil) pacientilor care au suferit o recadere in alt camp de iradiere sau dupa chimioterapia combinata. Pentru pacientii la care nu s-a obtinut o remisiune completa sau cu recadere dupa MOPP, sunt disponibile regimuri de linia a doua fata de care nu exista rezistenta incrucisata. Daca recaderea apare dupa mai mult de 12 luni de terapie cu MOPP ei ar trebui retratati cu aceasta schema initiala; daca recaderea se produce in mai putin de 12 luni, ei ar trebui tratati cu un regim de salvare alternativ, de exemplu, ABVD in loc de MOPP si inrs sau mini BEAM (carmustine, etoposide, citaribina si melfalan) in loc de MOPP/ABVD sau MOPP/ABV. Cu un regim de salvare in doze conntionale, 30-40% din pacienti vor obtine o remisiune completa si 10-25% o supravietuire pe termen lung. Variabilele de prognostic nefavorabil sunt reprezentate de o afectiune in stadiul IV in momentul diagnosticarii, simptome B la recadere, indice de performanta redus sau remisiune cu durata mai mica de 12 luni. Pentru pacientii care nu au raspuns la regimuri ca MOPP si ABVD, se utilizeaza diferite regimuri de salvare, continand combinatii de cisplatin, etoposide si ifosfamid, cu rezultate bune, dar care, din nefericire, nu sunt durabile. La fel ca si in cazul limfomului non-Hodgkin, TMO autologa sau alogenica sau transtul de celule
stern din sangele periferic constituie o terapie de salvare eficienta pentru multi pacienti in recadere. Pacientii a caror afectiune ramane sensibila la agentii chimiote-rapeutici au o probabilitate mai mare de a supravietui indelungat fara boala, in jur de 50%, in timp ce pacientii rezistenti au o supravietuire libera de boala de 15-25%. Spre deosebire de limfoamele non-Hodgkin, radioterapia totala are o valoare minima si, virtual, toate regimurile includ chimioterapia in doze mari. Totusi, toxicitatea acuta letala pulmonara si hepatica a acestor regimuri poate fi foarte inalta, pana la 25% la pacientii anterior supusi radioterapiei, desi, cu o selectie mai judicioasa a pacientilor si cu o terapie suportiva adecvata, morbiditatea este acum mai mica de 5%. Orice pacient cu o remisiune initiala scurta trebuie tratat cu doze mari, ca o componenta a tratamentului de salvare.
Complicatii ale tratamentului Radioterapia poate duce la complicatii acute si tardi. Efectele adrse acute ale iradierii in manta includ xerostomie, faringita, astenie si scadere ponderala, tranzitorii. in cateva luni de la iradiereain manta, aproximativ 15% din pacienti dezvolta parestezie la nilul membrelor inferioare la flexia gatului sau coapselor (sindrom Lhermitte). Acest sindrom, de regula, se rezolva spontan; nu exista nici o corelatie intre acest sindrom si leziunile irersibile ale madui spinarii. Alte efecte adrse tardi includ pneumonita de iradiere (sera la mai putin de 5% din pacienti) si fibrozapulmonara simptomatica (
