Tumorile celulelor primare germinative (TCG) testiculare provin din transformarea maligna a celulelor primordiale si reprezinta 95% din totalitatea neoplasmelor testiculare. Uneori, aceste
tumori se dezvolta dintr-un alt organ, extragonadal, inclusiv mediastinul, retroperitoneul si, foarte rar, glanda pineala. Aceasta afectiune este notabila prin rsta tanara a pacientilor afectati, capacitatea totipotenta de diferentiere tumorala si curabilitatea ei; mai mult de 90% dintre pacienti se vindeca, precum si 70-80% din pacientii cu metastaze care fac tratament cu cisplatin.
INCIDENTA SI EPIDEMIOLOGIE in 1996, au fost diagnosticate in Statele Unite aproximativ 7400 de noi cazuri de tumori primare ale liniei germinative; incidenta acestei neoplazii a crescut mult in ultimii 40 de ani. Tumora apare frecvent la rste cuprinse intre 20 si 40 de ani. O
tumora testiculara la un barbat de 50 de ani ridica in primul rand suspiciunea de limfom. Acest tip de tumora este de 4-5 ori mai frecventa la barbatii albi fata de afro americani, o incidenta mai crescuta obserndu-se in Scandinavia si Noua Zeelanda fata de Statele Unite.
ETIOLOGIE SI GENETICA Criptorhidia creste riscul de tumora primara a liniei germinative; criptorhidia abdominala are un risc mai ridicat decat cea inghinala. Orhipexia se efectua, pe cat posibil, inainte de pubertate. Este greu de apreciat efectul protector al orhipexiei, dar cele mai multe studii sugereaza ca orhipexia timpurie reduce aparitia TCG si creste sansa de salre a testiculului. Daca testiculul ectopic abdominal nu poate fi coborat in scrot, se practica orihiectomia. Aproximativ 2% din bolnavii cu TCG la un singur testicul pot face neoplazie si contralateral. Sindromul testiculului feminizant creste riscul TCG testicular, iar sindromul Klinefelter se asociaza cu TCG mediastinal.
ASPECTE CLINICE Semnul patognomonic al malignitatii testiculare este tumora indolora. In general, pacientii prezinta disconfort testicular sau edem ce sugereaza epididimita si/sau orhita. in acesta situatie, administrarea antibioticelor este rezonabila. Daca simptomatologia persista sau remisia clinica e incompleta se indica examinarea testiculara cu ultrasunete. Durerea dorsala determinata de metastazele retrope-ritoneale este frecventa si trebuie deosebita de cea muscu-loscheletica.
Rar apare dispnee cauzata de metastazele pulmonare. Pacientii cu un nivel seric crescut de gonadotropina corionica (hCG) pot avea ginecomastie. Tergiversarea in stabilirea diagnosticului poate conduce la evolutia bolii si reduce sansele de supravietuire.
Examinarea testiculului cu ultrasunete este indicata in cazul metastazelor testiculare si in cazul maririi testiculare persistente sau dureroase. Daca examinarea deceleaza o tumora intrates-ticulara, se efectueaza orhiectomia inghinala radicala. Deoarece testiculul se dezvolta din creasta gonadala in cavitatea peritoneala, sistemul scular si limfatic afiliat, cu originea intraabdo-minala, coboara cu testiculul in scrot. Taierea pielii scrotului pentru orhiectomie poate rupe barierele anatomice, facilitand diseminarea pe cai suplimentare. Eluarea stadiului in TCG include determinarea nivelului seric pentru a fetoproteina (AFP) si hCG. Dupa orhiectomie se efectueaza o radiografie toracica si CT abdominal si pelvin. CT toracica este necesara daca exista suspiciunea crescuta a afectarii mediastinale sau hilare. Stadiul I de boala este limitat la afectarea testiculului, epididimului sau cordonului spermatic. in stadiul II, boala afecteaza ganglionii retroperitoneali (regionali). In stadiul III, boala se extinde dincolo de retroperitoneu, cu adenopatii supradiafragmatice sau afectare viscerala. Stadializarea poate fi "clinica\" - definita numai de examenul clinic, probe sanguine si radiografie - sau "patologica\" - definita intraoperator.
Drenajul limfatic testicular se face in statiile retroperitonale, iar scularizatia provine din sele mari (pentru testiculul drept) si din sele
renale (pentru cel stang). De aceea, in tumorile testiculare drepte primele adenopatii sunt cele inter-aortocave, chiar sub sele renale. Pentru tumorile testiculare stangi, primii ganglionii limfatici implicati sunt lateroaortici (paraaortici) si sub sele renale stangi. in ambele cazuri, diseminarea se face inferior si colateral si, mai rar, deasupra selor renale. Inzia ganglionara poate fi si in sens cefalic, spre ganglionii retrocrurali, mediastinali posteriori si supracla-viculari. Tratamentul e determinat de tipul histologic al tumorii (seminom sau nonseminom) si stadiul clinic (tabel 98-l).
PATOLOGIE TCG se impart in 2 subtipuri: seminoame si nonseminoame. Nonseminoamele sunt frecvente in a treia decada de viata si pot prezenta intreg spectrul de diferentiere celulara embrionara si adulta. Aceasta presupune patru tipuri histologice: carcinomul embrionar, teratomul, coriocarcinomul si tumorile sinusului endodermal (sacul vitelin). Coriocarcinomul, constand in cito- si sincitiotrofoblast, reprezinta diferentierea trofoblastica maligna si este inriabil asociat cu secretia de hCG. Tumora sinusului endodermal este echilentul
malign al sacului vitelin fetal si se asociaza cu secretie de AFP. Carcinoamele embrionare pure pot secreta AFP, hCG sau amandoua substantele, acestea fiind markerii biochimici de diferentiere. Teratomul este compus din tipuri de celule somatice derite din doua sau mai multe foite embrionare (ectoderm, mezoderm sau endoderm), fiecare putand fi prezent singur sau in combinatii diferite. TCG nonseminomatoase tind sa metastazeze timpuriu in statiile ganglionare peritoneale sau in parenchimul pulmonar. Aproximativ 1/3 din pacienti prezinta boala limitata la nivelul testiculului (stadiul I), 1/3 au metastaze retroperitoneale (stadiul II) si 1/3 metastaze extinse supradiafragmatic sau visceral (stadiul III).
Seminoamele reprezinta aproximativ 50% din TCG, apar in decada a patra de rsta si au o evolutie clinica silentioasa. Cei mai multi pacienti (70%) se prezinta la medic in stadiul I de boala, 20% in stadiul II si 10% in stadiul III; metastazele pulmonare sau cu alta localizare sunt rare. Seminomul este radiosensibil, iar radioterapia este tratamentul de electie pentru pacientii in stadiul I si II la care adenopatia este sub 5 cm. Daca o tumora are elemente de seminom si nonseminom, tratamentul se face ca pentru nonseminom, care este mult mai agresiv.
Markerul cromozomial specific al TCG este izocromozomul bratului scurt al cromozomului 12 [i(12p)]. El a fost identificat in toate tipurile histologice si are semnificatie diagnostica si probabil prognostica. Acest marker este util in diagnosticul tumorilor cu histogeneza incerta ( in continuare).
MARKERI TUMORALI Monitorizarea atenta a marke-rilor tumorali serici, AFP si hCG, este esentiala in supravegherea pacientilor cu TCG, acesti markeri fiind importanti in diagnostic, in prognostic, in monitorizarea tratamentului si in decelarea recaderilor. Aproximativ 70% din pacientii cu TCG nonsemino-matos diseminat au concentratiile serice ale AFP si/sau hCG crescute. Concentratia hCG este crescuta atat la pacientii cu seminom, cat si cu nonseminom, iar AFP creste doar la cei cu nonseminom. Decelarea unui nivel crescut al AFP la un pacient cu tumora suspicionata ca seminom indica, de fapt, coexistenta cu o componenta oculta nonseminomatoasa si impune tratament specific al TCG nonseminomatos. Nivelul seric al lacticdehidrogenazei (LDH) este un marker suplimentar pentru toate TCG, fara a avea specificitatea AFP sau hCG. Nivelul seric al LDH este crescut in 50-60% din cazurile de nonseminom metastatic si pana la 80% din seminoamele ansate.
Determinarea AFP, hCG si LDH trebuie efectuata inaintea orhiectomiei. Concentratiile serice ale AFP si hCG cresc dupa o cinetica de ordinul I; timpul de injumatatire este de 24-36 ore pentru hCG si 5-7 zile pentru AFP. Concentratiile AFP si hCG vor fi determinate seriat in cursul tratamentului si dupa efectuarea lui. Cresterea sau scaderea lorilor serice ale hCG si/sau AFP, in corelatie cu timpul lor de injumatatire, pot constitui indici de persistenta sau recurenta tumorala.
TRATAMENT
Nonseminoame stadiulI Daca dupa orhiectomie (pentru stadiul I clinic) examenul
radiologie si cel medical nu mai evidentiaza boala, iar concentratiile serice de AFP si hCG sunt normale sau scad sub loarea normala, pacientul fi supravegheat sau supus exciziei adenopatiilor retroperitoneale (RPLND - retroperitoneal lymph node dissection). Adenopatia retroperitoneala poate fi implicata in TCG (stadiul I) in 20-50% din cazuri. Decizia de interventie chirurgicala sau supraveghere se bazeaza pe patologia tumorilor primare. Daca tumora primara nu prezinta semne de inzie ganglionara sau sculara si e limitata la testicul (Tj), orice optiune este buna. Daca inzia sculara sau limfatica este prezenta sau tumora se extinde la tunica, cordonul spermatic sau scrot (T2-T4), nu se recurge la supraveghere. Fiecare optiune terapeutica poate vindeca mai mult de 95% dintre pacienti.
Rezectia adenopatiei retroperitoneale este operatia standard pentru acest stadiu. Operatia presupune excizia ganglionara ipsilaterala si a grupului ganglionar adiacent neoplaziei. Interventia standard bilaterala indeparteaza statia ganglionara aflata sub bifurcatia selor mari, ce include si ganglionii iliaci ipsilaterali. Efectele majore negative ale acestei interventii sunt
infertilitatea si
ejacularea retrograda. Disectia ganglionara, insotita de identificarea si sectionarea fibrelor nervoase individuale, evita afectarea nervilor simpatici responsabili de ejaculare. Ejacularea normala e conserta la 90% dintre pacienti. Bolnavii cu boala in stadiul I sunt mentinuti sub obsertie si numai 10%, care au recadere, vor necesita tratamentul suplimentar. in cazul in care interventia chirurgicala evidentiaza afectare ganglionara retroperitoneala, gradul de extindere este cel de care depinde utilizarea chimioterapiei adjunte ( mai jos).
Supravegherea clinica se mentine in stadiul I de boala, atunci cand nu se obser inzie sculara sau limfatica, iar tumora primara e in stadiul incipient - Tr In aceasta situatie, numai 20-30% din pacienti progreseaza spre stadiul II, ceea ce inseamna ca RPLND nu este solutia terapeutica pentru acest stadiu. Desi studiile efectuate nu au facut o atie intre interventia chirurgicala si supraveghere, ca si conduite terapeutice, se constata ca supravietuirea pe termen lung dupa RPLND este aceeasi cu cea dupa supraveghere. Complianta pacientului este esentiala pentru succesul supravegherii. Ei vor fi urmariti periodic (radiografie toracica, consult medical, CT abdominal si determinarea nivelului seric al markerilor tumorali). In medie, recidi apare la 7 luni, iar recidivele tarzii (mai mult de 2 ani) sunt rare. 70-80% dintre pacientii fara recidi nu necesita interventie dupa orhiectomie, tratamentul fiind rezert celor ce fac recaderi. Daca tumora este clasificata ca T2 spre T4 sau exista inzie limfatica sau sculara se practica rezectie ganglionara retroperitoneala. Aproximativ 50% dintre acesti bolnavi vor evolua spre stadiul II si vor recidi.
TCG nonseminom stadiul II Pacientii cu adenopatie retroperitoneala ipsilaterala limitata (cu diametrul sub 3 cm) vor fi supusi, in primul rand, interventiei chirurgicale bilaterale; aproape toti bolnavii din stadiul II a caror tumora e complet rezecata se vindeca, rata de recurenta pentru o interventie chirurgicala bine realizata fiind foarte mica. in functie de extinderea tumorii, pacientul poate fi doar supravegheat, fie supus chimioterapiei (2 cure). Se prefera supravegherea bolnavilor cu metastaze rezecate cu volum mic (adenopatie metastatica cu diametrul sub 2 cm, fiind implicati cel mult 6 ganglioni), deoarece probabilitatea de recadere este de o treime sau mai putin din cazuri. Recaderea apare la 50% sau mai mult din pacientii cu metastaze mari (peste 6 ganglioni afectati sau orice adenopatie cu diametrul mai mare de 2 cm sau extensie limfatica a tumorii) motiv pentru care se recomanda doua cicluri de chimioterapie, rezultatul fiind vindecarea in proportie de 98%. Se administreaza etoposid (100 mg/m2 zilnic, timp de 5 zile), cisplatin (20 mg/m2 zilnic, din ziua
I in ziua 5), cu sau fara bleomicina (30 U/zi in zilele 2, 9 si 16), administrate la interl de 3 saptamani, cu o buna toleranta si rezultate bune.
Seminomul in stadiile I si II Orhiectomia inghinala urmata de radioterapia retroperitoneala vindeca 98% dintre pacientii cu seminom in stadiul I. Doza mica administrata (2500-3000cGy) este bine tolerata si rata de recurenta locala este neglijabila. 2% dintre pacienti fac recadere, cu afectare supradiafragmatica sau sistemica. O optiune este supravegherea, iar studiile au aratat ca posibilitatea de recidi este de 15%. Perioada medie dupa care apare recaderea este de 12-l5 luni, recaderile tardive in cursul supravegherii (peste 5 ani) putand fi mai frecvente decat in nonseminoame. Recidi e impiedicata de administrarea chimioterapiei. in general, in Statele Unite, nu se recomanda supravegherea in stadiul I al seminomului.
Afectarea retroperitoneala de volum mic (stadiul II A,
II B) se trateaza numai radioterapie; radioterapia profilactica supradiafragmatica nu este indicata. Recidivele in me-diastinul anterior sunt rare; efectul cumulativ al radioterapiei infradiafragmatice si supradiafragmatice are toxicitate hematologica extrema in cazul chimioterapiei pentru recidi. Aproximativ 90% dintre pacientii cu tumori retroperitoneale sub 5 cm supravietuiesc fara recadere. Deoarece cel putin o treime dintre cei cu tumori voluminoase fac recidi, in stadiul II C de boala se prefera chimioterapia ca prima alegere.
Chimioterapia in TCG ansate Indiferent de aspectul histologic al tumorii, pacientii cu TCG in stadiul II C sau
III sunt supusi chimioterapiei. Tratamentul stabilit in anii \'80-\'90, bazat pe bleomicin si cisplatin in doze de 100 pana la 120mg/m2 per cura si etoposid, a permis o vindecare in proportie de 70, respectiv 80%. Raspunsul complet la tratament (disparitia completa a tuturor semnelor clinice ale prezentei tumorale la examenul medical si radiologie, plus nivelele serice normale ale AFP si hCG pentru o luna sau mai mult) apare numai dupa chimioterapie la 60% dintre pacienti, iar 10-20% dintre ei au remisie completa dupa rezectia tuturor tumorilor reziduale. Testele efectuate au aratat ca dozele mici de cisplatin scad rata de supravietuire.
Toxicitatea a patru
cure de cisplatin/bleomicin/etoposid (BEP) este substantiala; cei mai multi pacienti au greata, rsaturi si caderea parului, primele doua simptome fiind ameliorate prin antiemetice. Este frecventa si mielosupresia, 5% dintre pacienti prezentand toxicitate pulmonara simptomatica, cauzata de bleomicin. Tratamentul poate creste mortalitatea prin neutropenie cu septicemie sau
insuficienta pulmonara ce apare la 1-3% din pacientii tratati cu bleomicin. Rareori, se indica scaderea dozelor, pentru evitarea mielo-supresiei. Toxicitatea pe termen lung include: nefrotoxicitate (scaderea filtrarii glomerulare si pierderea constanta de magneziu), ototoxicitate si neuropatie periferica. Fenomenul Raynaud apare la 5-l0% din pacientii tratati cu bleomicina administrata saptamanal in bolus. Afectarea selor mici, inclusiv mici atacuri ischemice tranzitorii,
infarctul de miocard, se consemneaza cu frecventa foarte mica.
Datorita toxicitatii semnificative a tratamentului, precum si rezultatelor nesemnificative obtinute, pacientii au fost clasificati in doua grupe: "cu sanse\" si cu "putine sanse\". Pentru cei din prima grupa,
sarcina este de a obtine maximul de eficacitate, cu minumum de toxicitate, in timp ce pentru ceilalti, scopul este de a identifica terapia cea mai eficienta, cu toxicitate tolerabila. in general, pacientii cu sanse "bune\" au tumori de dimensiuni mici, cu metastaze limitate la nivel retroperitoneal sau pulmonar, precum si nivele ale markerilor tumorali scazute. Prezenta unui nonseminom mediastinal, corelata cu nivele serice ale hCG si/sau metastaze viscerale (altele decat cele pulmonare), nu are sanse de vindecare doar cu terapia standard.
90% dintre pacientii cu TCG cu "sanse bune\" raspund complet, cu fenomene de toxicitate acuta minima sau cronica, la tratament cu etoposid si cisplatin, efectuat in 4 cure, sau 3 cure de BEP. Cu aceasta terapie, toxicitatea pulmonara este absenta daca nu se administreaza bleomicina sau rara daca se administreaza doar 9 saptamani, mielosupresia cu febra neutropenica este rara, iar mortalitatea tratamentului este neglijabila. Carboplatinul, un analog mai putin toxic al cisplatinului, are o eficienta mai scazuta decat acesta. Bleomicina nu ar trebui omisa din tratament daca se administreaza in maximum 3 cure.
Dintre pacientii cu sanse reduse, doar 35-50% se vindeca. Nu exista alt tratament mai eficient decat cele 4 cure de BEP. Studii intreprinse au aratat ca substituirea etoposidului cu ifosfamid, precum si administrarea de doze crescute de cisplatin (200 mg/m2 per cura) nu imbunatatesc rata de supravietuire. Un studiu randomizat este pe cale sa demonstreze eficienta une chimioterapii bazate pe doze mari de carboplatin, etoposid si fie ciclofosfamida, fie ifosfamid, cu supraveghere hematologica riguroasa. Daca este posibil, pacientii cu TCG cu risc mare se interneaza in centre specializate.
Chirurgia postehimioterapie Rezectia metastazelor reziduale postehimioterapie este o parte integranta a tratamentului. Daca initial tumora a fost nonseminom, iar lorile markerilor tumorali s-au normalizat, se vor rezeca toate metastazele reziduale. in general, afectarea ganglionara retroperitoneala reziduala se rezeca chirurgical, cu complicatia ejacularii retrograde. Toracotomia (uni- sau bilaterala) si disectia gatului sunt foarte rar necesare pentru rezectia maselor ganglionare reziduale mediastinale, pulmonare sau cervicale. Tumorile viabile (seminoame, carcinoame embrionare, tumorile sacului vitelin sau coriocarcinomul), teratomul matur sau detritusul necrotic si fibroza vor fi prezente la 15%, respectiv 40% si 45% din piesele operatorii. Frecventa teratomului sau a tumorilor viabile este mai mare in tumorile mediastinale reziduale. Chimioterapia postoperatorie nu e necesara daca sunt prezente detritusuri necrotice sau teratoame mature. Daca tumora viabila este prezenta, dar se excizeaza complet, se recomanda 2 cure suplimentare de chimioterapie.
Daca tumora initiala este diagnosticata histologic ca seminom pur, teratomul matur este rar prezent, iar detritusul necrotic ramane cel mai frecvent aspect. in afectarea reziduala retroperitoneala, rezectia ganglionara completa (retroperitoneala) este greu de realizat, datorita fibrozei date de chimioterapia sistemica; de aceea, se recomanda supravegherea pacientului daca exista semne radiologice de extensie, iar tumora reziduala este mai mica de 3 cm. Aproximativ 25% din aceste tumori contin TCG viabile. Desi unii medici prefera excizia sau biopsia, marea majoritate utilizeaza radioterapia sau supraveghere medicala.
Chimioterapia de "salre\" 20-30% dintre pacientii cu TCG ansat nu raspund complet si durabil la chimioterapia de prima linie. 25 % din acestia raspund la un tratament combinat cu cisplatin, ifosfamid si vinblastin (VelP) (terapie de linia a doua). Raspunsul e durabil si complet daca pacientii prezinta tumora testiculara primara si au recidit dupa o perioada de remisie completa obtinuta postcisplatin. Tratamentul cu VelP aduce putine beneficii pacientilor ce n-au raspuns la tratamentul anterior sau la cei cu nonseminom mediastinal primar. in acest caz, se folosesc doze terapeutice mari.
20-40% din pacientii ce nu au raspuns la acest tratament de "salre\" cu ifosfamid vor avea un raspuns complet la chi-mioterapia intesi cu doze mari de carboplatin (< 1200 mg/m2), cu sau fara ciclofosmida sau ifosfamida, cu suport de celule stern derite din sangele periferic sau madu osoasa. Cam o jumatate din raspunsurile complete sunt durabile. Terapia cu doze mari este tratament de electie si standard pentru acesti pacienti. Paclitaxel-ul este activ la pacientii tratati anterior, fiind studiat ca o noua componenta in terapia cu doze mari.
TCG EXTRAGONADAL SI CARCINOMUL INTERMEDIAR CU HISTOGENEZA INCERTA Prognoza si urmarirea pacientilor cu TCG extragonadal depinde de histologia tumorii si locul de origine. Toti pacientii cu diagnosticul de TCG extragonadal vor fi supusi examinarii testiculare cu ultrasunete. Aproape toti pacientii cu seminom retroperitoneal sau mediastinal raspund complet si durabil la BEP si EP. loul clinic al pacientilor cu TCG nonseminomatos retroperitoneal primar este similar cu cel prezentat de cei cu afectare testiculara, iar o eluare atenta gasi do ale TCG testicular primar la aproximativ doua treimi din cazuri. TCG nonseminomatos mediastinal primar se asociaza cu o prognoza nesatisfacatoare, aproximativ o treime din pacienti fiind tratati standard (4 cure BEP). Pacientii cu nonseminom mediastinal nou diagnosticat intra in grupa celor cu sanse reduse si ar trebui inclusi in testarea terapiei, cu eficienta posibil mai mare. in plus, nonseminomul mediastinal se asociaza unor afectiuni hematologice, precum leucemia acuta mieloblastica, sindroamele mielodisplazice si trombocitemiei esentiale, fara legatura cu chimioterapia anterioara. A fost identificat un izocromozom, i (12p), atat in TCG primar, cat si in celulele leucemice, indicand o origine comuna. Aceste afectiuni hematologice sunt foarte refractare la tratament.
S-a identificat un grup de pacienti cu tumori slab diferentiate, cu histogeneza necunoscuta. Aceste tumori, mai frecvente la barbati, au o distributie intermediara si nu se asociaza cu secretie de AFP si hCG; 10-20% din boinavi sunt tratati cu chimioterapie standard cu cisplatin. Studii recente de citogenetica conventionala si moleculara arata ca 25% din aceste tumori prezinta i(12p), confirmand originealor din celulele germinative primordiale. Aceste obsertii sunt, de asemenea, predictive pentru raspunsul la chimioterapia pe baza de cisplatin si supravietuirea pe termen lung. Analizele genetice ale acestor tumori au identificat si alte aspecte histologice, ce includ tumorile neuroepiteliale si limfoamele, demonstrand heteroge-nitatea acestui grup de tumori.
FERTILITATEA Cea mai importanta consecinta a tratamentului TCG este infertilitatea. in plus, infertilitatea sau fertilitatea diminuata poate fi preexistenta. Azoospermia si/ sau oligospermia fac parte din diagnostic la cel putin 50% dintre cei cu TCG testicular. Tulburarile de ejaculare se asociaza RPLND, iar afectarea celulei germinative poate fi consecuti chimioterapiei cu cisplatin. Tehnicile cu conserrea inertiei simpatice retroperitoneale se asociaza cu ejacularea retrograda intr-un procent mai mic decat la cei ce nu au beneficiat inca de aceasta interventie. Dupa chimioterapie, spermatogeneza este recuperata la unii pacientii. Deoarece exista un risc semnificativ de afectare a capacitatii reproductive, fie consecutiv tratamentului, fie preexistent, tuturor pacientilor ar trebui sa li se recomande inaintea radioterapiei, chimioterapiei sau RPLND crioconserrea de sperma si analiza spermei.
