Tratamentul chirurgical Rezectia totala a
prostatei si a culelor seminale este cel mai vechi tratament pentru carcinomul de prostata. Prostatectomia radicala pe cale perineala favorizeaza efectuarea anastomozei couretrale si reduce sangerarea, in timp ce prostatectomia prin abordare retropubiana faciliteaza accesul la ganglionii limfatici. Pentru un chirurg experimentat, ambele tehnici au un risc scazut de incontinenta urinara. in trecut, ambele metode determinau impotenta la majoritatea pacientilor. Perfectionarile aduse tehnicii chirurgicale in cazul metodei retropubiene au permis pastrarea scularizatiei si inertiei corpilor cavernosi si implicit a potentei la multi pacienti sub 60 de ani, fara afectarea eficientei interventiei.
Prostatectomia radicala nu este indicata in majoritatea cazurilor de cancer in stadiul Tla si Tic, deoarece afectiunea este de obicei vindecata prin prostatectomie partiala, prin care de altfel se sileste si diagnosticul. In stadiul Tlb, in care nu se evidentiaza metastaze in ganglionii pelvini, cancerul de
prostata poate avea o evolutie rapida. in acest caz, este indicata prostatectomia radicala, in special in formele anaplazice. Dupa acest tip de interventie, in stadiul Tlb al bolii, s-a constatat o durata de supravietuire la 5 si 10 ani egala cu cea a persoanelor de aceeasi rsta care nu au facut boala.
Prostatectomia totala are indicatie ferma in stadiul T2 al bolii. Aproape toti pacientii care beneficiaza de acest tip de interventie prezinta noduli cu diametrul de 1 -2 cm, localizati la un singur lob (stadiul T2a si T2b). Ameliorarea metodelor de diagnostic precoce al carcinomului de prostata ( mai sus) a dus la cresterea numarului de bolnavi diagnosticati in acest stadiu. in plus, si bolnavii in stadiul T2c pot beneficia de prostatectomie radicala.
Eficienta prostatectomiei totale in stadiile mai ansate (T3 si Ml ) este mai putin certa. Stadializarea clinica prin tuseu rectal subestimeaza stadiul T2 si supraestimeaza stadiul T3 in 40-50% din cazuri. Limfadenectomia simpla nu aduce nici un beneficiu terapeutic. Reeluarea rolului prostatectomiei radicale in aceste stadii a fost insa stimulata de scaderea morbiditatii si de reconsiderarea rolului androgenilor. Frecventa morbiditatii datorita simptomelor locale pelvine, obturarii cale, hematuriei si obturarii tractului ureteral poate fi scazuta prin prostatectomie in stadiile T3 si Ml, dar lipsesc studiile ative intre morbiditatea dupa interventia chirurgicala si cea consecuti altor terapii.
Radioterapia Utilizarea radioterapiei ca tratament initial in carcinomul de prostata s-a dezvoltat ca urmare a dorintei de a evita impotenta
sexuala si incontinenta urinara ce pot aparea dupa prostatectomia totala. in majoritatea cazurilor, se administreaza o doza de aproximativ 60-70 Gy (6000-7000 rad) in decurs de 6 saptamani. Tehnicile de administrare sunt riate. Ganglionii pelvici pot fi sau nu iradiati. Cele mai frecvente efecte adverse sunt prostatita acuta si uretrita, dar de obicei pot fi controlate prin tratament local sau modificarea modului de iradiere. Complicatiile principale dupa o cura completa de radioterapie externa sunt reprezentate de impotenta in 30-60% din cazuri, prostatita cronica la 10-l5% si, ocazional, stenoze, fistule sau
hemoragii rectale.
Nu este clar daca radioterapia vindeca de fapt carcinomul de prostata, deoarece exista multi pacienti la care o
biopsie ulterioara evidentiaza persistenta tumorii, desi evolutia ei este incetinita sau oprita, potentialul de evolutie al acestor
tumori nefiind clar definit.
Cel mai extins studiu asupra efectelor radioterapiei in cancerul de prostata este cel de la Bagshaw; au fost utilizate multiple tehnici de administrare si doze, pe un lot de 1300 pacienti, dintre care numerosi primisera anterior terapie hormonala. in stadiile TI si T2 supravietuirea la 10 ani a fost de 50%, iar in stadiul T3 de aproximativ 30%; 58% din pacientii in stadiul M+ la care s-a practicat radioterapie pelvina au supravietuit 5 ani. Studii efectuate pe loturi mai restranse au obtinut rezultate similare. Cele mai bune rezultate s-au obtinut atunci cand diametrul tumorii era sub 2 cm in momentul tratamentului. Se pare ca nu exista o corelatie semnificati intre gradul tumorii si radiosensibilitatea ei.
Radioterapia externa poate reprezenta o metoda paliati de tratament in cazul durerilor provocate de metastazele osoase. Durata ameliorarii este riabila. Radioterapia este mai putin eficienta in ameliorarea obstructiei uretrale secundare unei metastaze, deoarece timpul necesar pentru obtinerea efectului terapeutic este de 6-8 saptamani.
Iradierea locala (interstitiala) presupune imtarea 125I, 198Au, 103Pa si 192Ir. Acest tratament evita o interventie chirurgicala majora si are antajul eliberarii unui fascicul concentrat de radiatii asupra tesutului tinta. Succesul acestei tehnici necesita prezenta unei tumori bine delimitate, cu un diametru sub 5 cm si volum mai mic de 30-40 ml si o distributie uniforma a imturilor radioactive la nivelul tumorii. in stadiile initiale, supravietuirea la 5 ani dupa limf adenectomie pentru stadializare si imte retropubiene cu 125I sau 198Au a fost abila cu cea obtinuta prin alte metode de tratament, dar incidenta evolutiei tumorii este mai mare. Potenta este pastrata la peste 90% din cazuri, iar complicatiile precoce sunt mai putine si mai putin severe decat cele consecutive radioterapiei externe. Iradierea interstitiala cu paladiu sau iridiu furnizeaza o doza radianta mai mare, cu timp de injumatatire mai scurt, ceea ce are ca rezultat cresterea eficientei tratamentului si scaderea complicatiilor. Sunt inca testate eficienta si posibilele complicatii ale unor terapii experimentale utilizate pentru tumorile primare (hipertermia, criochirurgia, ultrasonografia).
Pe scurt, cu exceptia
impotentei datorata radioterapiei externe, alte complicatii ale radioterapiei sunt rare, indiferent de metoda aleasa. Din considerente practice, in stadiul T2a, imtele cu 125I sau 198Au sunt preferabile. Eficacitatea pe termen lung a ambelor forme de radioterapie ata cu cea a prostatectomiei pentru tratamentul carcinoamelor localizate (stadiile TI si T2) nu este silita clar, desi datele disponibile sugereaza ca radioterapia externa ar avea un efect curativ mai slab.
Depletia androgenica Deoarece cresterea normala a prostatei este dependenta de androgenii testiculari ( modulul 336), incercarea de a utiliza deprirea androgenilor pentru tratarea cancerului de prostata a aparut drept o consecinta logica. Depletia androgenilor poate fi obtinuta in patru moduri: (1) extirparea chirurgicala a glandelor care sintetizeaza androgeni (castrare si suprarenalectomie), (2) inhibarea producerii gonado-tropinei hipofizare (si/sau a hormonului adrenocorticotrop ACTH) prin terapie cu estrogeni, hipofizectomie sau tratament cu analogi ai LHRH (caleuprolid sau buserelin), (3) inhibarea sintezei de androgeni de catre
testicule si suprarenale (amino-glutetimid) si (4) inhibarea fixarii androgenilor pe receptorul proteic specific (ciproteran sau flutamid).
Deoarece secretia testiculara reprezinta peste 95% din productia de testosteron, orhiectomia bilaterala realizeaza o scadere cu 90% a nivelului plasmatic al acestuia. Estrogenii, cum ar fi dietilstilbestrolul, inhiba puternic secretia hipofizara a hormonului luteinizant (LH), gonadotropina ce regleaza productia de testosteron. In consecinta, administrarea de estrogeni determina scaderea nivelului plasmatic al testosteronului la niveluri abile cu cele obtinute prin castrare. Scaderea maxima a testosteronului plasmatic este obtinuta cu o doza de 3 mg/zi dietilstilbestrol. Alti estrogeni (produsi combinati, etinil-estradiol, dietilstilbestrol-difosfat) nu au o eficienta crescuta in atie cu dietilstilbestrolul.
Diminuarea androgenilor prin orhiectomie bilaterala, cu dietilstilbestrol sau combinarea acestora, a reprezentat timp de multi ani o metoda standard in tratamentul carcinomului de prostata, bazata in mare masura pe area loturilor cu grupe de control. Ulterior, studii prospective ale eficacitatii orhiectomiei, ale administrarii unor doze crescute de dietilstilbestrol, separat sau asociate, asupra cresterii duratei de supravietuire in orice stadiu al cancerului de prostata nu au reusit sa clarifice aceasta problema. Mai mult, moartea prin boli cardiosculare a aparut mai frecvent la cei tratati cu doze crescute de dietilstilbestrol. Analogii LHRH au inlocit in mare masura tratamentul estrogenic, deoarece afecteaza mai putin aparatul cardioscular. Ei inhiba secretia LH si scad nivelul plasmatic al testosteronului.
O cantitate mica de androgeni secretati de glanda suprarenala ramane prezenta in circulatia sanguina chiar dupa aplicarea metodelor terapeutice descrise mai sus si poate influenta negativ controlul ulterior al cancerului prostatic in stadii ansate. O depletie androgenica mai mare decat cea realizata prin castrare chirurgicala, administrare de analogi ai LHRH sau estrogeni poate fi obtinuta prin suprarenalectomie sau hipofizectomie. Suprarenalectomia se poate realiza fie prin ablatie chirurgicala, fie prin terapie cu glucocorticoizi exogeni ce blocheaza sinteza hormonilor androgeni, fie prin administrare de antiandrogeni, cum ar fi flutamidul sau nilutamidul, ce blocheaza legarea hormonilor androgeni de proteinele receptorilor plasmatici. Studiile clinice care au at eficienta depletiei androgenice prin folosirea doar a analogilor LHRH cu asa-numita depletie androgenica totala prin utilizarea concomitenta a analogilor LHRH si a antiandrogenilor nesteroidieni nu au obtinut rezultate semnificative. intr-un studiu, terapia combinata a avut drept rezultat o prelungire mica, dar semnificati, atat a duratei de supravietuire asimptomatice, cat si a supravietuirii globale. Pacientii cu boala in stadii incipiente au prezentat cel mai mare grad de ameliorare dupa terapia combinata. Desi nu exista do ale eficacitatii, tendinta actuala este in favoarea depletiei androgenice precoce si frecvent a terapiei combinate in cancerul de prostata ansat.
Desi nu are un efect benefic asupra supravietuirii, depletia androgenica reduce durerile osoase la doua treimi din pacientii simptomatici in stadiul M+ si, de aceea, constituie o terapie adjunta importanta in aceste situatii. Odata ce a fost luata decizia de a institui un tratament antiandrogenic, este importanta alegerea formei de depletie androgenica. Daca este acceptata de pacient, orhiectomia este o metoda sigura si cu un cost scazut si evita problemele legate de complianta. De asemenea, dietilstilbestrolul este ieftin si la doza de 3 mg/zi prezinta siguranta in administrare la barbatii fara o boala cardiosculara preexistenta. La barbatii cu risc de complicatii cardiosculare, analogii de LHRH au o eficienta terapeutica similara cu dietilstilbestrolul si determina mai rar complicatii cardiosculare. Rolul blocantilor androgenici, cum ar fi flutamidul si bicalutamidul, in asociatie cu fiecare din metodele precedente de realizare a depletiei androgenice, ramane in studiu. Fara a se exprima asupra ratei de supravietuire sau recurentei, un studiu efectuat asupra pacientilor
cu cancer de prostata localizat a aratat ca depletia androgenica preoperatorie determina un numar mic de specimene chirurgicale cu margini pozitive.
O jumatate din pacientii cu cancer de prostata care au supravietuit terapiei ablative cu androgeni, prezinta mutatii somatice ale genelor care codifica receptorii pentru androgeni in celulele prostatice cu cancer. Multe dintre aceste mutatii determina substituirea unor aminoacizi in domeniul de legare a proteinei la hormon; acest lucru are ca efect pierderea specificitatii pentru ligand, astfel incat receptorul poate raspunde unor
hormoni ca progesteronul (pe care altfel nu-i recunostea) sau chiar antiandrogenilor. Rolul acestor mutatii in temporizarea afectiunii nu este silit. Multe dintre cancerele de prostata exprima bel 2 cand devin androgen-independente.
Chimioterapia Chimioterapia este rezerta in cazul afectiunilor hormon-neresponsive, fiind utila pentru efectul sau paliativ. Grupele de rsta cu cel mai mare risc de dezvoltare a cancerului prostatic au o toleranta slaba fata de chimioterapie. Acest aspect, impreuna cu evolutia riabila si timpul lung de dublare a tumorii, face dificila determinarea eficientei acestei terapii. Totusi, au fost intreprinse mai multe studii asupra unor bolnavi in stadiul M+, care au prezentat recadere dupa tratamentul hormonal, o situatie in care durata medie de supravietuire este de doar 7-8 luni. Agentii studiati cel mai mult sunt estramustinfosfatul, prednimustinul si cisplatinul; studii mai restranse au fost facute utilizand 5-fluorouracil, melfalan si hidroxiuree. Raspunsul complet la tratament este rar, si doar o zecime din pacientii in stadiul M+ prezinta un raspuns partial obiectiv. in alte studii, au fost testate combinatii de agenti chimioterapici administrati in stadiul M+ al bolii, cel mai frecvent estramustin-fosfat plus prednimustin si cisplatin; studii limitate au fost facute cu 5-fluorourocil, melfalan si hidroxiuree. Un raspuns complet este rar, si doar un sfert din pacienti prezinta o ameliorare obiecti. in cazurile simptomatice progresive de cancer prostatic in stadiul M+, ar trebui incercata initial terapia de ablatie endocrina, dar agentii chimioterapici pot produce un beneficiu la acesti pacienti in caz de recadere.
Terapia paliati pentru metastazele osoase Raspandirea difuza a metastazelor de madu limiteaza utilizarea radiote-rapiei externe in durerea osoasa, cauza majora a morbiditatii in ultima faza a afectiunii, cand nu mai exista raspuns la depletia androgenica. Radiodrogurile de tipul 89Sr sau difosfo-natii nemarcati sau marcati cu samariu (153Sm) pot fi utili in controlul durerii, chiar si in absenta unui raspuns in rezolrea tumorii.
