Reactiile adrse la medicamente sunt frecnt clasificate in functie de mecanismul de producere in reactii legate de doze ("toxice\") si in reactii inprevizibile. Reactiile imprevizibile sunt clasificate mai departe in idiosincrazice sau alergice. Reactiile legate de doza includ nefrotoxicitatea indusa de aminoglicozide,
convulsiile induse de
penicilina si reactiile anafilactoide induse de vancomicina. Multe din aceste reactii pot fi evitate prin reducerea dozelor, limitarea duratei terapiei sau reducerea frecntei sau a ratei de administrare. Reactiile adrse la agentii antibacterieni constituie frecnte cauze ale morbiditatii, impunand modificarea terapiei si cheltuieli suplimentare, iar uneori duc chiar la moarte. Varstnicii, in special cei cu infectii mai sere, pot fi in mod deosebit predispusi la anumite reactii adrse. Aceste reactii la agentii antibacterieni sunt prezentate mai jos.
P-LACTAMICELE Indicele terapeutic pentru
antibioticele P -lactamice este mare si efectele adrse legate de doza sunt rare si usor de prenit. Cea mai mare problema o constituie reactiile alergice. Pot aparea toate tipurile, inclusiv anafilaxie (tip 1, reactii de hipersensibilizare), nefrita si
anemie hemolitica Coombs-pozitiva (tip 2, reactii citotoxice),
febra la medicamente si boala serului (tip 3, formare de complexe imune),
dermatita de contact (tip 4, efecte mediate celular) si eruptii maculo-papulare (tip 5, reactii idiopatice). Aproximativ 1-4% din tratamente duc la reactii alergice si aproximativ 0,004-0,015% din tratamente duc la anafilaxie. Mai putin de jumatate din pacientii ce afirma ca au
alergie la penicilina reactioneaza la teste cutante cu determinanti majori sau minori (peniciloil-polilizina si respectiv produsi de degradare ai benzilpenicilinei); cei cu teste negati au rar reactii adrse la dozele terapeutice ulterioare. in general, exista alternati connabile la P-lactamice pentru pacientii cu alergii sere, iar daca nu exista nici o alternativa, poate fi facuta desensibilizarea la penicilina, dar cu mare atentie. Un numar mic de persoane (sub 2%) alergice la penicilina reactioneaza similar si la cefalosporine; astfel, cefalosporinele sunt contraindicate la pacientii cu antecedente de reactie imediata la penicilina, desi sunt frecnt folosite la pacientii care au un istoric de reactie usoara. Aceleasi precautii se aplica si la imipenem; aztreonamul insa este diferit din punct de dere antigenic si poate fi administrat in siguranta la pacientii alergici la penicilina.
Alte reactii ce pot aa la baza fenomene alergice sunt nefrita (asociata cu meticilina),
hepatita (legata de oxacilina), leucopenia (dupa doze mari de P-lactamice administrate timp indelungat) si rash-uri tegumentare sere (necroliza epidermica toxica si sindrom Stens-Johnson). Aceste reactii nu sunt mediate de IgE, iar testarea cutanata nu poate anticipa aparitia lor. Din moti neclare, majoritatea pacientilor cu mononucleoza infec-tioasa dezvolta un rash la administrarea de ampicilina.
Diferitele reactii la P-lactamice includ efecte secundare gastro-intestinale, cu seritate variabila de la
diaree usoara (5-l0%) la colita pseudomembranoasa (sub 1%). Medicamente excretate in mare masura biliar, cum ar fi ampicilina, ceftriaxona si cefoperazona, pot determina diaree. Adaugarea de acid clavulanic la amoxicilina creste si mai mult frecnta diareei. Ceftriaxona, datorita concentratiei foarte mari in bila, poate provoca un efect de "sludge\" la nilul cii biliare si uneori poate da simptome de colecistita acuta.In doze mari - si mai frecnt la pacientii cu afectare renala ce primesc doze excesi - penicilinele (in special ticarcilina si penicilina G) pot determina sangerari prin afectarea agregarii plachetare. Sangerarea poate fi asociata ocazional si cu folosirea cefalosporinelor ce contin grupul metil-tiotetrazol la pozitia 3\' (mai frecnt cefamandol si cefoperazona); aceasta reactie poate rezulta din alterarea formarii protrombinei. Aceleasi cefalosporine pot da reactii de tip disulfiram daca se ingera concomitent etanol. Carbenicilina si ticarcilina sunt saruri disodice si in doze mari pot da hipopotasemie si incarcare lichidiana.
Convulsiile sunt observate ocazional la P-lactamice, in special penicilina G si imipenem. Aceasta reactie este mai frecnta cand sunt administrate doze excesi pentru functia renala sau la pacientii cu crize convulsi in antecedente.
VANCOMICINA Cand vancomicina a fost folosita prima oara clinic, in 1956, intoleranta locala la locul administrarii era obisnuita, ca si reactiile sistemice, inclusiv ototoxicitatea si nefrotoxicitatea. Formulele actuale sunt de puritate mai mare si cand sunt urmate indicatiile de dozaj corespunzatoare, sunt foarte sigure, desi
flebita mai da inca probleme. Cea mai obisnuita
reactie adrsa este numita sindromul omului rosu si este caracterizata prin prurit, inrosire si eritem al capului si toracelui superior. Aceasta reactie anafilactoida apare de obicei dupa prima doza, este dependenta de doza si durata perfuziei si este consecinta eliberarii de histamina indusa de vancomicina. Reactia este de obicei usoara la pacientii adulti ce primesc 1 g in 60 min. si scade cu repetarea dozelor. Daca vancomicina se administreaza din greseala in bolus, poate aparea hipoten-siune sera. La pacientii neobisnuit de sensibili, cresterea timpului de perfuzie sau administrarea de antagonisti ai receptorilor Hj sunt in general eficiente pentru prenirea acestei reactii sau reducerea seritatii ei. Pacientii cu aceasta reactie nu trebuie sa fie etichetati ca alergici la vancomicina, deoarece vancomicina poate fi singurul tratament eficient pentru unele infectii, cum ar fi cele cu stafilococi rezistenti la meticilina.
Nefrotoxicitatea vancomicinei este usoara si apare la mai putin de 5% din pacienti. Desi unele date sugereaza ca amino-glicozidele si vancomicina au nefrotoxicitate sinergica, acest lucru este dificil de dodit si folosirea simultana a acestor doi agenti nu ar trebui evitata daca este indicata clinic, ca in tratamentul endocarditei enterococice la pacientii alergici la penicilina.
Ototoxicitatea vancomicinei este rara atata timp cat dozele sunt reduse corespunzator la pacientii cu
insuficienta renala. Alte reactii adrse rare includ leucopenia, rash-ui tegumentar si alergia adevarata.
AMINOGLICOZIDELE Antibioticele aminoglicozide au un indice terapeutic ingust. Cele mai frecnte reactii adrse sunt nefro- si ototoxicitatea. Rar, se observa depresie respiratorie. Nefrotoxicitatea rezulta din acumularea aminoglico-zidelor in spatiul peritubular cu distrugerea tubului proximal si reducerea corespunzatoare a ratei de filtrare glomerulara. Incidenta nefrotoxicitatii, definita ca o crestere mai mare de 0,5% peste media creatininei serice, apare la aproximativ 5-l0% din pacientii adulti ce primesc o cura terapeutica de 10-l4 zile. Totusi, multi cofactori influenteaza frecnta toxicitatii, cum ar fi varstele extreme (toxicitatea este rara la copii, mai frecnta la varstnici), medicatia concomitenta si starea de hidratare. Nefrotoxicitatea se manifesta clinic prin cresterea gradata a creatininei serice dupa cateva zile de terapie si este rersibila daca doza este redusa sau intrerupta. Nilul seric al creatininei ar trebui monitorizat la fiecare 3-5 zile sau mai frecnt, daca se observa modificari. Nu exista o diferenta importanta de frecnta a nefrotoxicitatii la agentii cei mai utili (gentamicina, tobramicina si amikacina); streptomicina este o cauza rara de nefrotoxicitate.
Ototoxicitatea prin terapia aminoglicozidica este caracterizata fie prin tulburari auditi fie stibulare. Deoarece amino-glicozidele pot distruge celulele ciliate din urechea interna, ototoxicitatea poate fi permanenta. Riscul ototoxicitatii creste cu prelungirea terapiei, concentratia crescuta in ser (in special la pacientii cu tulburari renale), hipovolemia si tratamentul concomitent cu alte produse ototoxice, in special acid etacrinic. Ototoxicitatea clinic aparenta, manifestata prin scaderea acuitatii sau dezechilibru stibular, este rara (probabil aparand la sub 1% din cazuri) cand concentratiile serice sunt monitorizate si durata terapiei este mentinuta la un minimum. Cu o monitorizare mai sensibila (prin audiograme), pierderea asimptomatica a auzului la tonalitati inalte este notata mai frecnt. Nu exista diferente clinice importante intre aminoglicozide in ceea ce priste frecnta totala a ototoxicitatii.
Depresia neuromusculara indusa de aminoglicozide este data de reducerea activitatii acetilcolinei la nilul membranelor postsinaptice si poate determina depresii respiratorii rare, dar sere. Factorii de risc includ hipocalcemia, administrarea peritoneala, folosirea blocantilor neuromusculari si depresia respiratorie preexistenta. Aceasta complicatie poate fi usor evitata daca aminoglicozidul este administrat intranos in 30 min. sau intramuscular; daca depresia respiratorie se produce, ea poate fi corectata prin administrare de calciu.
Temerile produse de toxicitate ar trebui sa nu impiedice folosirea aminoglicozidelor cand exista o indicatie justificata, deoarece toxicitatea este de obicei usoara si rersibila. Concentratiile serice sunt monitorizate pentru a minimaliza riscul de toxicitate si pentru a obtine certitudinea ca este administrata o cantitate suficienta de medicament pentru a trata infectia tinta.
MACROLIDELE Reactiile adrse sere la macrolide sunt foarte rare. Efectele gastro-intestinale, cum ar fi arsurile, greata si varsaturile, sunt cele mai frecnte reactii la macrolide; in functie de doza, aceste reactii pot aparea la pana la 50% din pacienti, necesitand uneori intreruperea precoce a tratamentului. Mecanismul pare a fi legarea eritromicinei de receptorii motilinei, cu cresterea in consecinta a motilitatii gastrice. Efectele secundare gastro-intestinale apar la fel de frecnt pentru toate preparatele orale si se produc, de asemenea, la administrarea intranoasa. Claritromicina si azitromicina sunt mai bine tolerate decat eritromicina, desi tulburarea gastro-intestinala este inca cel mai obisnuit efect adrs al lor.
Reactii mai putin obisnuite includ hepatotoxicitatea si ototoxicitatea. Hepatotoxicitatea este o complicatie rara, nefatala; care este asociata de obicei cu eritromicina estolat si apare ca un icter colestatic alergic. Ototoxicitatea este rara dupa administrarea orala, dar poate aparea intr-un model de dependenta doza-efect pana la 20% din adultii ce primesc eritromicina iv. (4 g/zi) si carora li se efectueaza audiograme. Ototoxicitatea este de obicei rersibila si usoara. Reactiile alergice cutanate apar in cazuri rare.
LINCOSAMIDELE Cel mai obisnuit efect adrs al clin-damicinei este tulburarea gastro-intestinala. Diareea a fost raportata la mai bine de 20% din pacienti si colita pseudo-membranoasa la 0,01-l0%. Mecanismul colitei pseudo-membranoase consta in producerea unei toxine de catre C. difficile (modulul 148). C. difficile colonizeaza tractul gastrointestinal si poate produce o toxina cand flora normala este suprimata de clindamicina. Aceasta toxina produce distrugeri mucoase ce duc la crampe, dureri si diaree, care poate fi sanguinolenta. Colita pseudo-membranoasa poate urma atat dupa administrare orala cat si intranoasa si poate sa nu devina manifesta decat dupa terminarea terapiei. Metronidazolul administrat oral sau vancomicina sunt eficiente in tratarea pacientilor simptomatici cu scaune poziti pentru toxina, dar unii spori pot supravietui si recaderea este frecnta. Desi diareea si colita pseudo-membranoasa pot fi cauzate de majoritatea agentilor antibacterieni, incidenta in functie de cantitatea folosita pare sa fie cea mai mare la clindamicina. Reactii alergice (cum ar fi rash-ul sau febra), hepatotoxicitatea si neutropenia sunt rar observate.
CLORAMFENICOLUL Cloramfenicolul determina doua tipuri de supresie a madui osoase; o supresie rersibila legata de doza, a tuturor elementelor, ce apare de obicei in timpul terapiei cu dozele maxime recomandate (4 g/zi la adulti) si o anemie aplastica idiosincrazica irersibila, ce apare la aproximativ 1 din 25.000-40.000 de expuneri. Forma irersibila a fost raportata ca fiind consecutiva tuturor tipurilor de tratament cu cloramfenicol, inclusiv administrararii oculare si se dezvolta adesea dupa luni de zile dupa intreruperea tratamentului.
La nou-nascutii prematuri si copin mici cloramfenicolul poate determina un "sindrom cenusiu\" legat de doza, caracterizat prin cianoza, hipotensiune si moarte si care se datoreaza imposibilitatii nou-nascutului de a meoliza medicamentul. Aceste toxicitati potential serioase si disponibilitatea unor medicamente noi au redus substantial indicatiile pentru cloramfenicol.
TETRACICLINELE Efectele gastro-intestinale sunt cele mai frecnte reactii adrse la tetracicline. Aceste probleme pot fi legate de un efect iritant direct, deoarece tetraciclinele pot da si ulceratii esofagiene cand se dizolva inainte de a ajunge in stomac. Ingestia simultana de alimente poate imbunatati toleranta, dar absorbtia de tetraciclina clorhidrat este deficitara cand este asociata cu alimente.
Hepatotoxicitatea a fost raportata dupa administrarea a mai mult de 2 g de tetraciclina intranos, iar in timpul sarcinii la doze, mai mici. Nu exista indicatii curente privind tratamentul intranos cu tetracicline in sarcina. Toate tetraciclinele pot da reactii cutanate fototoxice; aceste reactii sunt mai frecnte la doxiciclina. Alte reactii cutanate, inclusiv rash-ul, sunt putin frecnte. Tetraciclinele sunt contraindicate la copin mai mici de 8 ani deoarece poate da o coloratie definitiva a dentitiei permanente; doxiciclina da acest efect secundar mult mai rar. inrautatirea functiei renale la pacientii cu disfunctie renala preexistenta a fost raportata la folosirea tetraciclinei, desi anumite cresteri ale azotemiei pot fi datorate caolismului aminoacizilor. Doxiciclina si probabil minociclina par sa nu aiba aceste efecte secundare renale. Pentru pacientii cu disfunctie renala sunt aproape intotdeauna la dispozitie agenti alternativi eficienti. Minociclina poate da rtij la aproape 70% din femeile ce primesc doze terapeutice, reactie care apare si la un procent mai scazut de barbati.
SULFONAMIDELE SI TRIMETOPRIMUL Sulfona-midele prezinta in general securitate in administrare, dar lista reactiilor adrse posibile este foarte lunga. Acesti compusi produc ocazional un numar de reactii alergice, de la rash-uri tegumentare minore (inclusiv rash-uri maculo-papulare si reactii urticariene ce apar tipic dupa o saptamana de tratament), pana la reactii sere sau chiar amenintatoare de viata cum ar fi eritemul multiform, sindrom Stens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Reactiile sere de hipersensibilitate au aparut mai frecnt dupa administrarea sulfonamidelor cu "actiune lunga\", cum ar fi sulfametoxipiridazina, care nu se mai foloseste. Fansidarul (pirimetamina plus sulfadoxina), folosit pentru profilaxia malariei, poate da reactii alergice sere, incluzand toxicitate hepatica si hematologica, pe langa toxicitatea dermatologica. Si reactiile de fotosensibilizare sunt relativ frecnte la sulfonamide.
Multi dintre pacientii infectati cu HIV ce primesc trimetoprim-sulfametoxazol au reactii adrse dermatologice. Acestea nu sunt de obicei amenintatoare de viata si par sa regreseze in multe cazuri in ciuda continuarii terapiei. in doze mari, trimetoprimul interfera cu secretia renala de potasiu. Hiperka-liemia este relativ comuna printre pacientii HIV pozitivi si este evidentiata mai frecnt dupa 7 zile de tratament cu trimetoprim-sulfametoxazol pentru pneumonia data de Pneu-mocystis carinii.
Sulfonamidele si trimetoprimul pot produce de asemenea complicatii hematologice sere, cuprinzand, agranulocitoza, anemia hemolitica si megaloblastica si trombocitopenia. Aceste efecte secundare legate de doza pot fi mai mari la pacientii cu
insuficienta renala. Anemia hemolitica este mai frecnta la pacientii cu deficit de glucozo-6 fosfat-dehidrogenaza ce iau compusi cu durata lunga de actiune; trimetoprim-sulfame-toxazolul da rar hemoliza la astfel de subiecti. Granuloci-topenia la trimetoprim-sulfametoxazol este frecnta in special la pacientii infectati cu HIV, aparand la 10-50% dintre subiecti.
Insuficienta renala, produsa de cristalele meolitului acetil, relativ insolubil, este observata in special la sulfonamidele cu durata lunga de actiune. Au fost raportate numeroase cazuri de cristalurie la pacientii infectati cu HIV ce au luat sulfadiazina pentru toxoplasmoza. Aceasta complicatie poate fi prenita printr-o ingestie crescuta de lichide.
Se recomanda ca sulfonamidele sa nu fie administrate la nou-nascuti, deoarece bilirubina poate fi deplasata de pe situsurile de legare cu proteinele, ducand la aparitia icterului nuclear.In plus fata de problemele precedente, sulfonamidele pot da uneori febra medicamentoasa cu boala serului, toxicitate hepatica (inclusiv necroza) si lupus eritematos sistemic.
FLUOROCHINOLONELE Fluorochinolonele sunt relativ sigure in uzul terapeutic; reactiile adrse necesita rar intreruperea tratamentului. Reactiile cele mai comune cuprind tulburari gastrointestinale, cum ar fi greata sau diareea (sub 5%) si efecte la nilul sistemului nervos central, cuprinzand insomnia si ameteala (sub 5%). Fototoxicitatea poate fi sera, in special in cazul lomefloxacinului. Rar, pot fi observate disfunctia hepatica si renala, reactii alergice si anafilactice. Folosirea acestor medicamente este contraindicata la copin sub 18 ani datorita lezarii cartilajelor din articulatiile aflate in crestere, dodita la animale. in situatii alese cu grija, la care beneficiile asteptate sunt mai mari decat riscul, cum ar fi la pacientii adolescenti cu fibroza chistica ce prezinta exacerbari pulmonare, fluorochinolonele pot fi folositoare pentru terapia pe termen scurt. Ele sunt contraindicate in sarcina datorita interferentelor posibile in dezvoltarea fatului.
RIFAMPICINA Rifampicina este in general bine tolerata, dar are cateva efecte secundare importante. Unii pacienti au o crestere tranzitorie a transaminazelor hepatice, dar aceste niluri revin de obicei la normal fara intreruperea medicamentului. Desi hepatita datorata doar rifampicinei se dezvolta rar, dupa unii cercetatori medicamentul pare sa potenteze toxicitatea hepatica a izoniazidei administrate concomitent. Administrarea intermitenta a rifampicinei, de obicei de mai putin de 3 ori pe saptamana, a fost asociata cu simptome ce par sa aiba baze imunologice. Acestea includ simptome asemanatoare gripei si (rar) hemoliza, trombocitopenie, soc si insuficienta renala. Au fost de asemenea raportate efecte secundare gastro-intestinale minore, rash tegumentar si nefrita interstitiala. Pacientii ar trebui artizati ca rifampicina si meolitii sai pot colora in oranj secretiile, cum ar fi urina, lacrimile, sudoarea si saliva si ca lentilele de contact se pot colora.
METRONIDAZOLUL Reactiile adrse gra la metro-nidazol sunt rare. Sunt mai frecnte efectele secundare gastro-intestinale, cum ar fi greata, care rar necesita intreruperea tratamentului. A fost raportata colita pseudo-membranoasa in asociere cu metronidazolul, dar pare sa fie foarte rara. Este relativ frecnt un gust metalic, iar stomatita si glosita au fost uneori raportate. Daca se ingera concomitent etanol pot aparea reactii de tip disulfiram. La unii pacienti apare neuropatia periferica, iar dupa doze mari sau la pacientii cu insuficienta hepatica, au fost raportate crize convulsi si encefalopatie.
Preocuparea privind efectele mutagene si carcinogene ale metronidazolului au dus la recomandarea de a nu fi folosit in sarcina (in special in primul trimestru), atunci cand sunt disponibili agenti alternativi. Desi studiile respecti nu au gasit asociatii intre metronidazol sicarcinogeneza, administrarea de doze mari pe termen lung ar trebui evitata atunci cand sunt disponibile alternati terapeutice.
