Unele bacterii sunt rezistente in mod intrinsec fata de anumite clase de agenti antibacterieni (de ex.,
bacteriile strict anaerobe fata de aminoglicozide si bacteriile gram-negati fata de vancomicina). Este clar ca acesti agenti nu pot fi folositi singuri in tratamentul infectiilor cauzate de bacterii rezistente, in plus, chiar si bacteriile ce sunt in mod normal sensibile la agentii antibacterieni pot dobandi rezistenta. Rezistenta dobandita este una din limitarile majore ale chimioterapiei antibacteriene eficiente. Rezistenta se poate dezvolta prin mutatii ale genelor existente sau prin castigarea de gene noi. Genele noi care mediaza rezistenta sunt transmise in general de la o celula la alta prin elemente genetice mobile cum ar fi plasmidele, transpozonii si bacteriofagii. Populatia bacteriana rezistenta se dezvolta abundent in mediile in care se folosesc mult antimicrobienele, unde, prin selectie naturala, castiga teren in fata populatiei sensibile.
Mecanismele majore prin care bacteriile rezista actiunii agentilor antibacterieni sunt inactivarea compusului, modificarea sau supraproductia tintei antibacteriene, scaderea permeabilitatii inlisului celular la agent si eliminarea activa a compusului din interiorul celulei. Mecanismele specifice ale rezistentei bacteriene la agentii antibacterieni principali sunt prezentate in continuare si schematizate in elul 140-l.
P -LACTAMII B acteriile dezvolta rezistenta la
antibioticele P-lactamice printr-o varietate de mecanisme. Cel mai intalnit este reprezentat de distrugerea medicamentului de catre P-lac-tamaza. Aceste enzime au o afinitate mai mare pentru antibiotic decat
antibioticul pentru tinta. Legarea duce lahidroliza inelului P-lactamic. Genele ce codifica P-lactamaza au fost gasite in localizari cromozomiale si extracromozomiale atat la bacterii gram-negati cat si la cele gram-poziti; aceste gene sunt frecnte pe elementele genetice mobile. O strategie pentru a preni rezistenta mediata de P-lactamaza este combinarea P-lactamului susceptibil cu un inhibitor ce se leaga cu aviditate de enzima de inactivare, prenind atacul acesteia asupra antibioticului. Din nefericire, inhibitorii (de ex. acidul clavulanic si sulbactamul) nu leaga toate clasele de P -lactamaze si astfel, nu ne putem baza pe efectul lor de prenire a inactivarii antibioticelor P-lactamice de catre toate P-lactamazele. Nu s-a produs nici un antibiotic P -lactamic sau inhibitor enzimatic care sa poata rezista tuturor P-lactamazelor care au fost identificate.
Un al doilea mecanism al rezistentei bacteriene la antibioticele P-lactamice este modificarea tintelor PBP, astfel incat PBP au o afinitate mult redusa pentru medicament. Aceasta modificare poate aparea prin mutatia genelor existente, dar mecanismul achizitionarii de noi gene PBP (ca in cazul rezistentei stafilo-cocilor la meticilina) sau de noi secnte ale genelor PBP (ca in rezistenta pneumococilor, gonococilor si meningococilor la penicilina) este mai important.
Ultimul mecanism al rezistentei este reprezentat de modificarea de catre bacteriile gram-negati a membranei lor externe, astfel incat aceasta isi pierde permeabilitatea fata de antibiotic. Mutatiile genelor ce codifica proteinele membranei externe, numite porine, mediaza aceasta alterare a permeabilitatii. Rezistenta speciilor din familia Enterobacteriaceae la unele cefalosporine si cea a speciilor de Pseudomonas la ureidopeni-ciline sunt cele mai bune exemple ale acestui mecanism. De obicei coexista doua sau mai multe mecanisme de rezistenta in aceeasi celula bacteriana.
VANCOMICINA O rezistenta importanta din punct de dere clinic la vancomicina a fost descrisa la enterococi in Franta, in 1988. Enterococii rezistenti la vancomicina s-au raspandit apoi in toata lumea. Genele ce codifica rezistenta sunt transportate de plasmide care se pot transfera ele insele de la celula la celula. Rezistenta este mediata de enzime ce inlocuiesc o molecula diferita de la aminoacidul terminal al peptidei
stem a peptidoglicanului, astfel incat acesta nu mai este o tinta potrivita pentru legarea vancomicinei. Aceasta modificare se pare ca nu afecteaza totusi integritatea peretelui celular. Rezistenta dobandita la vancomicina este deocamdata limitata le enterococi. Cei mai importanti stafilococi din punct de dere clinic (cum sunt S. aureus si S. epidermidis) raman sensibili.
AMINOGLICOZIDELE Cel mai frecnt mecanism de rezistenta este inactivarea antibioticului. Enzimele ce modifica aminoglicozidul, de obicei codificate in plasmide, transfera radicalii fosfat, adenil sau acetil din moleculele intracelulare la gruparile laterale hidroxil sau amino ale antibioticului. Antibioticul modificat este mai putin activ, datorita transportului dificil prin membrana citoplasmatica si diminuarii legarii de tinta sa ribozomala. Astfel de enzime, ce pot inactiva orice aminoglicozid disponibil, au fost gasite atat la bacterii gram-poziti, cat si gram-negati.
Un al doilea mecanism de rezistenta, care este rar, dar identificat pe izolate clinice de Pseudomonas aeruginosa, este dat de reducerea captarii antibioticului, probabil datorita modificarii membranei externe.
MACROLIDELE SI LINCOSAMIDELE Rezistenta bacteriilor gram-poziti, tinta obisnuita a macrolidelor si lincosa-midelor, este datorata productiei unei enzime - frecnt codificata in plasmide-ce metileaza ARN ribozomal interferand cu legarea antibioticelor de tinta lor. Metilarea mediaza rezistenta la eritro-micina, la macrolidele mai noi si la clindamicina.
CLORAMFENICOLUL Majoritatea bacteriilor rezistente la acest antibiotic produc o enzima codificata in plasmide, cloramfenicol-acetiltransferaza, ce inactiaza produsul prin acetil are.
TETRACICLINELE Cel mai comun mecanism de rezistenta a bacteriilor gram-negati este o pompa de eflux activ codificata in plasmide, ce este inserata in membrana citoplasmatica si elimina antibioticul din celula. Rezistenta bacteriilor gram-poziti este datorata fie efluxului activ, fie modificarii ribozomale ce scade legarea antibioticului de tinta. Genele implicate in protectia ribozomala sunt gasite pe elemente genetice mobile.
MUPIROCINA Desi acest compus topic a fost recent introdus in uzul clinic, rezistenta a denit deja raspandita in unele zone. Mecanismele par sa constea in mutatia izoleucin-ARNt-sintetazei tinta astfel incat aceasta sa nu mai fie inhibata de antibiotice si in producerea unei forme de enzima tinta codificata plasmidic ce leaga slab mupirocina.
TRIMETOPRIMUL SI SULFONAMIDELE Mecanismul de rezistenta cel mai raspandit, atat la bacteriile gram-poziti, cat si la cele gram-negati, este achizitionarea de gene codificate plasmidic ce produc o tinta noua, insensibila la medicament. Bacteria produce o dihidrofolat-reductaza insensibila la trimetoprim si o dihidropteroat-sintetaza modificata pentru sulfonamide.
CHINOLONELE Rezistenta la noile fluorochinolone s-a raspandit rapid printre speciile de Staphylococcus si Pseudomonas dupa introducerea acestor agenti. Cel mai frecnt mecanism este dezvoltarea uneia sau mai multor mutatii in ADN-giraza tinta, astfel incat agentul antibacterian nu mai intervine in activitatea acestei enzime. Unele bacterii gram-negati capata, de asemenea, mutatii in porii membranei lor externe, astfel incat celula nu mai este permeabila la medicament; unele bacterii gram-poziti dezvolta o mutatie ce le permite sa pompeze activ agentii antibacterieni in afara celulei.
RIFAMPICINA Bacteriile devin rapid rezistente la rifampicina prin dezvoltarea de mutatii in ARN-polimeraza rezultand o enzima incapabila sa lege antibioticul. Selectia rapida a mutantilor rezistenti limiteaza mult utilizarea acestui antibiotic impotriva unor stafilococi altfel sensibili si impune folosirea sa in combinatie cu alti agenti stafilococici.
REZISTENTA MULTIPLA LA ANTIBIOTICE Dobandirea rezistentei bacteriene la agenti bacterieni multipli este tot mai raspandita. Cele doua mecanisme majore sunt achizitionarea unor gene de rezistenta multipla neinrudite intre ele si producerea mai multor mutatii la o singura gena sau la un complex genic ce mediaza rezistenta la o serie de compusi neinruditi. Dezvoltarea tulpinilor multire-zistente prin achizitionare de gene multiple apare prin pasi secntiali de transfer genetic si selectie de mediu, in zone caracterizate prin utilizarea frecnta de antimicrobieni. Dimpotriva, mutatia unei singure gene poate fi realizata intr-un singur pas. Printre bacteriile ce devin multirezistente prin achizitia de noi gene se numara bacterii gram-negati asociate mediului spitalicesc, enterococi, stafilococi si tulpini de salmonele, gonococi si pneumococi dobandite in colectivitate. Dintre aceste din urma bacterii, majoritatea au fost izolate initial in alte tari, dar au denit curente si in unele zone ale SUA. Mutatiile ce confera rezistenta la agenti antibacterieni multipli neinruditi apar la nilul proteinelor membranei externe (porine) ale bacteriilor gram-negati. Aceste mutatii afecteaza permeabilitatea acestor bacterii laP-lactami, chinolone, tetracicline, cloramfenicol si trimetoprim. Tulpinile bacteriene multirezistente pun probleme din ce in ce mai mari in spitalele din SUA; au fost deja identificate tulpini rezistente la toate chimioterapiile antibac-teriene disponibile.
