Ambele forme de
hepatita virala transmise pe calea enterica, hepatitele A si E, sunt auto limitate si nu produc hepatita cronica (exista rare mentionari de cazuri care nu sunt sustinute, in care hepatita acuta A actioneaza ca un declansator pentru instalarea unei hepatite cronice acti auto imune la pacienti susceptibili genetic), in contrast, se poate observa intregul spectru clinico-patologic de hepatite cronice la pacientii cu hepatite cronice
virale B si C, precum si la pacientii cu hepatita cronica D supraadaugata hepatitei cronice B.
Hepatita cronica B Probabilitatea cronicizarii dupa hepatita acuta B variaza in functie de varsta. Infectia la
nastere este asociata cu o infectie acuta inaparenta clinic, dar si cu o probabilitate de 90% a infectiei cronice, in timp ce infectia in adolescenta la persoane imunocompetente se asociaza in mod tipic cu hepatita acuta aparenta clinic, dar cu un risc de cronicizare de numai 1%. Totusi, majoritatea cazurilor de hepatita cronica B la adulti apar la pacientii care nu au prezentat niciodata un episod recunoscut de hepatita virala acuta aparenta clinic. Gradul de lezare hepatica la pacientii cu hepatita cronica B variaza, mergand de la absenta sa la purtatorii asimptomatici, pana la o afectare usoara sau sera. Printre adultii cu hepatita cronica B, caracteristicile histologice au valoare prognostica. intr-un studiu pe termen lung efectuat asupra pacientilor cu hepatita cronica B, cercetatorii au relevat o supravietuire la 5 ani de 97% printre pacientii cu hepatita cronica persistenta (hepatita cronica usoara), de 86% la pacientii cu hepatita cronica activa (hepatita cronica moderata sau sera) si de numai 55% la pacientii cu hepatita cronica activa si
ciroza postnecrotica. Pe de alta parte, observatii mai recente nu ne permit sa fim atat de optimisti in privinta prognosticului pacientilor cu hepatita cronica usoara; printre pacientii cu asa-numita anterior hepatita cronica persistenta, urmariti timp de 1-l3 ani, progresia spre forme mai sere de hepatita cronica si ciroza, a fost observata la mai mult de un sfert din cazuri.
La pacientii cu hepatita cronica B, probabil mai important decat histologia luata separat, este gradul de replicare a virusului hepatitic B (HB V). Dupa cum s-a reamintit in modulul 295, hepatita cronica B poate fi impartita in doua faze, in functie de nilul relativ al replicarii HB V Faza relativ replicativa este caracterizata prin prezenta markerilor replicarii HBV in ser (AgHBe, ADN HBV), prin prezenta in ficat a antigenelor nucleocapsidice intrahepatocitare detecile (in principal AgHBc), prin infectivitate crescuta, si prin leziuni hepatice concomitente; ADN-ul HBV poate fi detectat in ficat, dar este extracromozomial. in contrast, faza relativ nonreplicativa este caracterizata prin absenta markerilor conntionali ai replicarii HBV (AgHBe si ADN HBV detecil prin hibridizare), dar asocierea cu
anticorpi anti-HBe, absenta AgHBc intrahepatocitar, infectivitate limitata si lezare hepatica minima; ADN-ul HBV poate fi detectat in ficat dar integrat in genomul gazdei. Cei aflati in faza replicativa au tendinta sa prezinte o hepatita cronica mai sera, in timp ce aceia aflati in faza nonreplicativa au tendinta sa prezinte o hepatita cronica minima usoara sau sa fie purtatori asimptomatici de hepatita B; cu toate acestea, deosebirile in replicarea HBV si in clasificarea histologica nu coincid intotdeauna. Probabilitatea conrsiunii spontane de la infectia cronica HBV relativ replicativa catre cea nonreplicativa este de aproximativ 10-l5% pe an. Dupa cum s-a mentionat in modulul 295, conrsiunea de la hepatita cronica B replicativa catre cea nonreplicativa este asociata cu o crestere tranzitorie a activitatii aminotransferazelor, asemanatoare celei din hepatita acuta; ocazional in
infectiile nonreplicati apar reluari spontane ale activitatii replicati si rar apar variante HB V in care markerii serologici ai replicarii (AgHBe) sunt absenti, in ciuda prezentei infectiei replicati. Dupa cum se arata in modulul 93, infectia cronica HB V, in special cea dodita la nastere sau timpuriu in copilarie, este asociata cu un risc crescut de carcinom hepatocelular. O dezbatere a patogenezei lezarii hepatice la pacientii cu hepatita cronica B este prezentata in modulul 295.
Spectrul caracteristicilor clinice ale hepatitei B este larg, mergand de la infectie asimptomatica, pana la afectari debilitante sau chiar pana la stadii terminale, fatale, ale insuficientei hepatice. Dupa cum s-a mentionat mai sus, debutul bolii are tendinta sa fie insidios la majoritatea pacientilor, cu exceptia celor foarte putini la care boala cronica urmeaza unei hepatite acute B clinic aparente, nevindecate. Caracteristicile clinice si de laborator, asociate cu evolutia de la hepatita acuta B la hepatita cronica B, sunt discutate in modulul 295. Astenia fizica este un simptom frecnt, iar icterul persistent sau intermitent este comun cazurilor sere sau avansate. Intensificarea intermitenta a icterului si recurenta starii de rau general si a anorexiei, precum si oboseala progresiva amintesc de hepatita acuta; astfel de exacerbari pot aa loc spontan, adesea coincizand cu do ale reactivarii virale si pot conduce la lezari hepatice progresi, iar atunci cand sunt supraadaugate unei ciroze deja existente pot determina decompensari hepatice. Complicatiile cirozei au loc in stadiul terminal al hepatitelor cronice acti si includ ascita, edeme, sangerari ale varicelor gastroesofagiene, encefalopatia hepatica, coagulopatii sau hipersplenism. Ocazional, aceste complicatii sunt cele care determina pacientul sa solicite pentru prima oara asistenta medicala pentru aceasta afectiune. Complicatiile extrahepatice ale hepatitei cronice B, similare celor observate pe parcursul fazei prodromale a hepatitei acute B, sunt asociate cu depunerea de complexe imune circulante anticorp-antigen hepatitic B. Dupa cum s-a prezentat in modulul 295, acestea includ artralgii si artrite, care sunt frecnte, si, mai rar, leziuni cutanate purpurice (vasculita leucocitoclastica), glomerulonefrita cu complexe imune, si vasculita generalizata (poliarterita nodoasa).
Caracteristicile de laborator ale hepatitei cronice B nu realizeaza o distinctie adecvata intre hepatita histologic usoara si cea histologic sera. Cresterile aminotransferazelor au tendinta de a fi modeste in cazul hepatitei cronice B, dar pot fluctua intre 100 si 1000 de unitati. La fel de valabil ca si in cazul hepatitei acute virale B, alanin aminotransferaza (ALT sau SGPT) are tendinta de a fi mai crescuta decat aspartat aminotransferaza (AST sau SGOT); totusi, o data ce s-a instalat ciroza, nilurile AST au tendinta sa depaseasca nilurile ALT. Nilurile activitatii fosfatazei alcaline au tendinta de a fi normale sau doar usor crescute. in cazurile sere au loc cresteri moderate ale bilirubinei serice (3-l0 mg/dl sau 51,3-l71 ^mo 1/1). in cazurile sere sau in stadiile terminale se intalnesc hipoalbuminemia si prelungirea timpului de protrombina. Hiperglobulinemia si auto
anticorpii circulanti detecili sunt in mod special absenti in hepatita cronica B (in contrast cu hepatita cronica activa autoimuna).
TRATAMENT
Conduita in hepatita cronica B depinde de nilul replicarii virale. Desi evolutia catre ciroza este mult mai probabila in hepatita cronica sera decat in cea cronica usoara sau moderata, toate formele de hepatita cronica virala pot fi evoluti. Studii randomizate prospecti controlate au silit
ca pacientii cu hepatita cronica B replicativa bine compensata, la care s-a demonstrat existenta hepatitei cronice prin
biopsie hepatica, precum si cu cresteri ale aminotransferazelor, indiferent de caracteristicile histologice, raspund la terapia antivirala cu interferon-a. Administrarea de injectii subcutanate pe parcursul a patru luni (16 saptamani), zilnic, subcutanat, o doza de 5 milioane de unitati sau de trei ori pe saptamana cate o doza de 10 milioane de unitati, se asociaza cu serocon-rsia de la infectie HBV replicativa (AgHBe si ADN HBV detecil in ser) la infectie HBV nonreplicativa (anticorpi anti-HBe detecili) in aproximativ 40% din cazuri, cu o imbunatatire concomitenta a caracteristicilor histologice, si in aproximativ 10% din cazuri exista sansa eliminarii AgHBs detecil. in majoritatea cazurilor, reusita terapiei cu
interferon si seroconrsia sunt acompaniate de o crestere a activitatii aminotransferazelor asemanatoare celei din hepatita acuta, care se crede ca reprezinta un efect imuno stimulator al interferonului asupra interactiunii dintre sistemul imunitar celular si hepatocitele infectate cu virus. Recaderile dupa o terapie reusita sunt cu adevarat rare (1-2%). Probabilitatea raspunsului la interferon este mai mare la pacientii cu niluri moderate sau scazute ale ADN HBV (< 200 pg/ml) si la pacientii cu cresteri substantiale ale activitatii aminotransferazelor (de exemplu >100-200 unitati). Probabilitatea eliminarii AgHBs in timpul terapiei este crescuta la pacientii cu afectiuni de durata scurta (duratamedie 1 ½ ani); aproximativ 60-70% dintre pacientii urmariti un timp suficient de lung dupa eliminarea reusita cu ajutorul interferonului a markerilor replicativi elimina AgHBs, adica toti markerii serologici de infectie, pe parcursul unei perioade de 5 ani. Pacientii imunodeprimati cu hepatita cronica B si copin infectati de la nastere par sa nu raspunda la terapia cu interferon. Indicatiile terapiei cu interferon la pacientii cu hepatita cronica B, sunt rezumate in elul 297-4.
Complicatiile terapiei cu interferon includ simptome sistemice de tip gripal, supresie medulara, labilitate emotionala (frecnt iriilitate, rar depresie), reactii auto imune (in special
tiroidita autoimuna) si dirse alte efecte secundare cum ar fi alopecie, rash, diaree si amorteli sau furnicaturi in extremitati. Cu posibila exceptie a tiroiditei autoimune, toate aceste efecte secundare sunt rersibile la scaderea dozei sau la incetarea terapiei.
La pacientii cu hepatita cronica activa B terapia cu glucocor-ticoizi pe termen lung nu este numai ineficienta, ci si nociva, in anumite circumstante totusi, impactul previzibil al glucocor-ticoizilor asupra HBV si sistemului imunitar poate fi exploatat in beneficiul pacientului. Glucocorticoizii cresc replicarea HBV si expresia acestuia in hepatocite si deprima activitatea limfocitelor T citolitice. Teoretic, in acest caz, daca steroizii se administreaza pentru un timp scurt si apoi sunt opriti, limfocitele T citolitice, supresate atunci cand replicarea HBV a fost indusa de steroizi, ar putea sa-si reia functia anterioara administrarii de steroizi si sa fie capabile de a ataca si distruge noua recolta de hepatocite care exprima antigenul HBV. Aceasta pare sa fie situatia; urmeaza o crestere a activitatii aminotransferazelor asemanatoare celei din hepatita acuta, si poate fi acompaniata de o scadere dramatica sau chiar pierdere a replicarii HBV. O perioada preliminara de 6 saptamani de terapie cu glucocorticoizi (prednisonin dozede 60 mg pentru 2 saptamani, 40 mg pentru 2 saptamani si 20 mg pentru 2 saptamani), urmata de intreruperea sa brusca i-a demonstrat beneficiul, conjugat cu terapia cu interferon (5 milioane de unitati zilnic, subcutanat, pentru 4 luni) la pacientii cu hepatita cronica B, in special la cei cu niluri apropiate de normal sau doar modeste cresteri ale aminotransferazelor. Aceasta abordare nu a fost, totusi, acceptata de clinicieni si este utilizata foarte rar.
Pentru purtatorii asimptomatici de hepatita B in stadiul nonreplicativ nu se indica nici un tratament, iar terapia antivirala trebuie intrerupta la pacientii cu hepatita B decompensata, la care tratamentul poate fi asociat cu decompensarea hepatica. Astfel de pacienti ar trebui indrumati catre centre de cercetari implicate in efectuarea de studii clinice. in cateva trialuri experimentale au fost evaluate o serie de nucleozide analoge, cu actiune impotriva HB V. Famciclovirul si ganciclovirul prezinta activitate anti-HB V, dar lamivudine dideoxynucleozida (3 thiactytidine), activa impotriva rers transcriptazei virusului imunodeficientei umane si HBV, este un inhibitor mai potent asupra replicarii HBV decat alte antivirale si s-a dodit promitatoare in trialurile initiale efectuate printre pacientii cu hepatita cronica B replicativa.
Pentru pacientii cu hepatita cronica B in stadiu terminal, transtul de ficat este singura interntie care ar putea salva viata. Reinfectia noului ficat este aproape unirsala; totusi, probabilitatea lezarii noului ficat asociata cu hepatita B este variabila. Majoritatea pacientilor devin purtatori cu niluri inalte ale viremiei si cu lezari hepatice minime. Din nefericire, o proportie imprevizibila dezvolta leziuni hepatice sere datorate hepatitei B, uneori o hepatita asemanatoare celei fulminante, uneori o rapida reluare a hepatitei cronice B sere originale ( modulul 301). Prentia recurentei hepatitei B dupa transtul hepatic a fost realizata prin profilaxia cu imunoglobuline anti-hepatita B si cu analogi nucleozidici; in plus, analogii nucleozidici au fost utilizati cu succes pentru a anula injuria hepatica posttranst asociata cu recurenta hepatitei B ( modulul 301).