Indiferent de modalitatea epidemiolo-gica de dobandire a infectiei HCV,
hepatita acuta C este urmata de cronicizare in aproximativ 50-70% din cazuri. Mai mult, la pacientii cu hepatita cronica posttransfuzionala urmariti timp de 10 ani, in 20% din cazuri s-a inregistrat evolutia catre ciroza. Acesta este si cazul pacientilor cu hepatite cronice relativ usoare din punct de dere clinic, incluzandu-i pe cei fara simptome, prezentand numai cresteri modeste ale activitatii aminotransferazelor, si al celor cu hepatita cronica usoara la
biopsia hepatica. Chiar si in cohortele de pacienti cu hepatita cronica C bine compensata (fara complicatii ale afectiunii hepatice cronice si cu functie de sinteza hepatica normala), prevalenta cirozei poate fi de 50%. Multe cazuri de hepatita C sunt identificate la pacienti asimptomatici fara istoric de hepatita acuta C, spre exemplu la cei descoperiti la donarea de sange sau ca rezultat al unor teste-screening de rutina. Sursa infectiei HCV ramane nedefinita in multe cazuri, desi o expunere percutanata uitata din trecutul indepartat, poate fi identificata la o proportie substantiala. Istoria naturala a hepatitei C identificata in aceste circumstante ramane sa fie silita. Printre persoanele asimptomatice cu
anticorpi anti-HCV, chiar si atunci cand nilurile aminotransferazelor sunt normale, s-a raportat existenta hepatitei cronice usoare la biopsia hepatica, la o treime pana la o jumatate din cazuri. La aceste persoane asimptomatice, cu niluri normale ale aminotransferazelor, prezenta ARN HCV circulant detecil pare sa-i deosebeasca pe cei cu hepatita cronica la
biopsie de cei cu histologie hepatica normala.
In ciuda acestei rate substantiale a evolutiei hepatitei cronice C, si in ciuda faptului ca
insuficienta hepatica poate rezulta din hepatita cronica C in stadiu terminal, prognosticul pe termen lung al hepatitei cronice C la majoritatea pacientilor este relativ benign. S-a demonstrat ca mortalitatea inregistrata pe parcursul a 10-20 de ani in randul pacientilor cu hepatita C posttransfuzionala nu difera de mortalitatea unei populatii corespondente de pacienti transfuzati care nu au dezvoltat hepatita C. Desi decesul se datoreaza mai probabil insuficientei hepatice in cazul grupului cu hepatita, si cu toate ca decompensarea hepatica poate aparea la aproximativ 15% dintre acesti pacienti pe parcursul unui deceniu, majoritatea pacientilor (aproape 60%) raman asimptomatici si bine compensati, fara sechele clinice de boala hepatica cronica. Deci, per total, hepatita cronica C are tendinta de a fi lent si insidios evolutiva la marea majoritate dintre pacienti, in timp ce la aproximativ un sfert din cazuri hepatita cronica C poate evolua entual catre stadiul terminal de ciroza. Gradul progresiei bolii hepatice in hepatita cronica C este mai mare la pacientii cu niluri inalte ale ARN HCV si cu durata infectiei mai lunga; de asemenea, afectarea hepatica HCV-asociata tinde sa fie mai sera la pacientii infectati cu anumite genotipuri (ex., lb). Printre aceste variabile durata infectiei pare sa fie, oricum, cea mai importanta. In plus, seritatea hepatitei cronice este mai mare si evolutia afectiunii hepatice cronice este mai accelerata la pacientii care prezinta hepatita cronica C, ca si alte afectari hepatice, incluzand afectiuni hepatice de etiologie alcoolica, hepatita cronica B, hemocromatoza si deficienta de O^-antitripsina. Alte caracteristici epidemiologice sau clinice ale hepatitei cronice C (de exemplu seritatea hepatitei acute, nilul activitatii aminotransferazelor, prezenta sau absenta icterului) nu au importanta prognostica. in ciuda relatii sale benignitati in timp,
ciroza secundara unei hepatite cronice C a fost asociata cu dezvoltarea tardiva, dupa mai multe decenii, a carcinomului hepatocelular ( modulul 93).
Caracteristicile clinice ale hepatitei cronice C sunt similare cu cele descrise anterior in cazul hepatitei cronice B. In general
astenia fizica este simptomul cel mai frecnt; icterul este rar. Complicatiile extrahepatice ale hepatitei cronice C mediate de complexele imune sunt mai putin frecnte decat in cazul hepatitei cronice B, cu exceptia crioglobulinemiei mixte esentiale ( modulul 295). Acesta este adevarul, desi evaluarile activitatii complexelor imune sunt deseori poziti la pacientii su hepatita cronica. In plus, hepatita cronica C a fost asociata cu complicatii extrahepatice fara relatie cu injuria determinata de complexele imune. Acestea includ sindromul Sjogren, lichenul si porfiria cutanata tardiva. Caracteristicile de laborator ale hepatitei cronice C sunt similare cu cele descrise la pacientii cu hepatita cronica B, dar nilurile aminotransferazelor au tendinta de a fluctua mai mult (caracterul episodic tipic al activitatii aminotransferazelor) si de a fi mai scazute, in special la pacientii cu afectare indelungata. O caracteristica interesanta, si care ocazional poate genera confuzie, intalnita la pacientii cu hepatita cronica C este prezenta de auto anticorpi. Rar, pacientii cu hepatita cronica activa autoimuna ( mai jos) si hiperglobulinemie prezinta teste imuno logice enzimatice fals-poziti pentru
anticorpii anti-HCV. Pe de alta parte, o proportie a pacientilor cu hepatita cronica C confirmabila serologic prezinta autoanticorpi circulanti anti-microzomi hepatici si renali (anti-LKM). Acesti anticorpi sunt de tip anti-LKMl, ca si la pacientii cu hepatita cronica activa autoimuna tip 2 ( mai jos) si sunt orientati impotriva secntei amino-acidice 33 din P450IID6. Aparitia anticorpilor anti-LKMl la unii pacienti cu hepatita cronica C se poate datora partialei omologii secntiale dintre epitopul recunoscut de anticorpii anti-LKMl si doua secnte ale poliproteinei HCV. in plus, prezenta acestor autoanticorpi la unii pacienti cu hepatita cronica C sugereaza faptul ca auto imunitate a poate juca un rol in patogeneza hepatitei cronice C. Caracteristicile histopatologice ale hepatitei cronice C, in special cele care diferentiaza hepatita C de hepatita B, sunt descrise in modulul 295.
TRATAMENT
In abordarea terapeutica a hepatitei cronice C, glucocorticoizii sunt ineficienti. Pe baza rezultatului studiilor clinice prospecti aleatorii controlate, interferonul-a a fost aprobat pentru tratamentul hepatitei cronice C. Dozele cuprinse intre 2 si 5 milioane de unitati de trei ori pe saptamana s-au dodit eficiente in aceste studii, dar recomandarea aprobata initial este de 3 milioane de unitati administrate injecil subcutanat, de 3 ori pe saptamana, timp de 6 luni (24 de saptamani). Acest
regim de administrare se asociaza cu probabilitatea unui raspuns biochimic (renirea ALT la normal sau o reducere de 50% a ALT pana la de maxim 1,5 ori limita superioara a normalului) la aproximativ 50% dintre pacienti. Alte
regimuri sunt in curs de evaluare ( mai jos). Spre deosebire de hepatita B, in hepatita cronica C un raspuns favorabil la
interferon nu este acompaniat de o crestere a activitatii aminotransferazelor de tip hepatita acuta ci de o scadere precipitata a nilurilor ALT. intre 85% si 90% dintre raspunsuri au loc in primele 3 luni de terapie; raspun-
surile ulterioare sunt rare. In plus, s-a demonstrat imbunatatirea aspectului histologic la nilul zonelor cu inflamatie peripor-tala si lobulara, in special la pacientii cu raspuns biochimic, dar si la cei fara astfel de raspunsuri. Trialurile clinice au demonstrat ca, dupa completarea a sase luni de terapie, cel putin 50% dintre pacientii cu raspuns la tratament sufera o recadere biochimica. Astfel, probabilitatea unui raspuns sustinut nu depaseste 25%. Cu toate acestea, in practica, rata recaderilor poate atinge 90% si probabilitatea unui raspuns sustinut nu este mai mare de 10-l5%. Totusi, intr-un numar de cazuri, toti markerii infectiei HCV pot fi eradicati prin terapia cu interferon si s-a demonstrat existenta unui raspuns durabil timp de multi ani dupa succesul terapeutic. La cei care prezinta recaderi dupa raspunsuri favorabile, reluarea tratamentului cu interferon conduce in mod invariabil la un nou raspuns. O mica proportie din pacienti, aproximativ 10%, prezinta "recaderi\" biochimice in timpul terapiei cu interferon. In general, acestia raman refractari la tratamentul ulterior; asemenea recaderi sunt asociate cu
anticorpi anti-inter-feron, in timp ce altele reflecta mutatii in genomul HCV care asigura HCV lipsa de raspuns la interferon.
Nilurile ARN HCV scad in tandem cu nilurile ALT in timpul terapiei cu interferon, dar eliminarea nilurilor detecile de ARN HCV nu exclude recaderile. Cand aparent, un pacient pare sa prezinte un raspuns biochimic sustinut dupa sistarea interferonului, dar continua sa ramana viremic, aspect reflectat de persistenta detectarii ARN HCV, recaderea biochimica ulterioara este foarte probabila. Variabilele pacientilor care tind sa se coreleze cu un raspuns sustinut la interferon includ: nilul de baza redus al ARN HCV si, histologic, hepatita usoara. Pacientii cu ciroza pot fi responsivi, dar este mai putin probabil sa fie asa si mai ales sa prezinte un raspuns sustinut. In anumite tari, pacientii infectati cu genotipul lb HCV sunt mai putin responsivi decat pacientii infectati cu alte genotipuri, dar, in Statele Unite, unde majoritatea pacientilor sunt infectati cu unul din genotipurile la sau lb, genotipul pare sa prezinte un impact redus asupra raspunsului la interferon. Au fost raportate si alte variabile care se coreleaza cu un raspuns crescut incluzand: durata scurta a infectiei, dirsitatea mica a semispeciilor HCV, o linie de baza inalta a ALT, imunocompetenta si niluri scazute ale fierului hepatic. Niluri inalte ale ARN HCV, boala hepatica histologic avansata si dirsitatea mare a semispeciilor merg mana in mana cu marirea duratei infectiei care poate fi singura si cea mai importanta variabila care determina raspunsul la interferon. Ironic este faptul ca pacientii a caror boala este putin probabil sa progreseze sunt cei care mai mult ca sigur raspund la interferon si vice rsa. in sfarsit, printre pacientii cu genotipul lb, raspunsul la interferon este crescut la cei cu mutatii prin substituirea aminoacizilor la nilul genei proteinei nestructurale 5 A.
Pentru a creste rata de raspuns si a scadea rata recaderilor asociate cu terapia cu interferon, printre abordari se numara durata mai lunga, doza mai mare si/sau frecnta crescuta a terapiei. in cateva studii europene, durata terapiei cuprinsa intre 12-l8 luni a crescut frecnta raspunsurilor sustinute, dar acest aspect nu a fost observat convingator in studiile din Statele Unite. Alte conduite care au fost propuse, dar nesustinute de trialuri clinice adecvate sunt reprezentate de: initierea terapiei cu o doza mare, urmata de mentinerea cu doze standard; folosirea alternativa a diferitelor tipuri de interferon; scaderea treptata a dozelor si nu intreruperea brusca a terapiei; si, datorita observatiei ca nilurile inalte ale fierului hepatic se asociaza cu lipsa de raspuns, completarea terapiei cu interferon cu flebotomie. in asteptarea unor trialuri clinice care sa le contrazica, nici una din aceste abordari nu poate fi recomandata. Cateva trialuri clinice mici au sugerat ca nucleozida analoga ribavirin, neeficienta cand este administrata singura, poate creste eficienta interferonului cand este asociata terapiei; trialuri pe scara mai larga, multicentrice, nu au urmarit aceasta posibila abordare. Ramane sa se sileasca daca terapia sustinuta, pe termen lung (chiar indefinit) va fi necesara sau eficienta la cei cu recaderi. Similar, impactul terapiei pe termen scurt asupra istoriei naturale pe termen lung a hepatitei cronice C, continua sa fie studiat.
Desi exista un consens in privinta faptului ca pacientii cu hepatita cronica C simptomatica trebuie tratati cu interferon, necesitatea tratamentului pacientilor asimptomatici si al celor cu hepatita cronica usoara ramane controrsata. Deoarece evolutia catre ciroza poate aa loc la o proportie neprecizata dintre acestia, beneficiul potential al tratarii acestor pacienti nu trebuie neglijat. Sunt necesare studii suplimentare. in mod curent, nici un autor nu recomanda tratarea "purtatorilor\" asimptomatici de hepatita C cu niluri normale ale aminotransferazelor sau a pacientilor cu ciroza decompensata secundara hepatitei cronice C. Terapia cu interferon a fost rendicata de pacientii cu crioglobulinemie mixta esentiala simptomatica, dar rezultatele sunt variabile (elul 297-5). Pentru cei cu afectiuni terminale decompensate, transtul de ficat reprezinta o optiune. Desi probabilitate reexpresiei de anticorpi anti-HCV detecili dupa transt este mica, posibilitatea reinfectiei noului ficat este aproape unirsala. Cu toate acestea, fara a tine cont de rarele exceptii, la majoritatea pacientilor carora li se efectueaza transt hepatic pentru hepatita cronica C se constata niluri scazute sau nule ale morbiditatii, ale eliminarilor grefei sau ale mortalitatii asociate cu infectia hepatitica C recurenta in primii ani postoperator( modulul 301).
