Valproatul sodic, un anticonvulsint util in tratamentul crizelor petit mal si al altor afectiuni convulsinte, poate fi asociat cu producerea de leziuni hepatice toxice severe, si rar, cu decese, atat la copii cat si la adulti. Au fost descrise cresteri asimpto-matice ale nivelurilor aminotransferazelor serice la 45% dintre pacientii tratati. Totusi aceste schimbari "adaptative\" se pare ca nu au importanta clinica deoarece la majoritatea pacientilor nu se intalneste o hepatotoxicitate majora, in ciuda continuarii terapiei. La rarii pacienti la care se intalnesc icter, encefalopatie si semne de
insuficienta hepatica, examinarea tesutului hepatic rele existenta de microcule lipidice si punti de necroza hepatica, predominant in zona centrolobulara. Pot fi evidente si leziuni de duet biliar. Este probabil ca lproatul sodic nu este direct hepatotoxic, ci prin intermediul meolitului sau, acidul 4-pentenoic, poate fi responsabil de afectarea hepatica.
HEPATOTOXICITATEA FENITOINULUI (REACTIE IDIOSINCRAZICA)
Fenitoinul, anterior difenilhidantoina, un pilon al tratamentului convulsiilor, a fost asociat in rare situatii cu producerea de leziuni hepatice severe asemanatoare celor din hepatita, conducand, in unele cazuri, la insuficienta hepatica fulminanta. La multi pacienti,
hepatita este asociata u
febra semnificati, limfadenopatie, rash ( sindrom Stevens-Johnson sau
dermatita exfoliati), leucocitoza si eozinofilie, sugerand un mecanism de hipersensibilitate mediata imuno logic, in ciuda acestor obsertii, exista de asemenea do ca idiosincrazia meolica poate fi responsabila de lezarea hepatica. in ficat, fenitoinul este transformat prin intermediul sistemului citocromului P450 in meoliti, care includ oxizi electrofilici de hidrocarburi aromatice, puternic reactivi. Acesti meoliti sunt in mod normal meolizati in continuare de epoxid hidroxilaze. Un defect (genetic sau dobandit) in activitatea epoxid hidroxilazei ar putea permite legarea colenta a oxizilor arenelor de macromoleculele hepatice, conducand astfel la lezare hepatica. Indiferent de mecanism, leziunea hepatica se manifesta de obicei in primele doua luni dupa inceperea terapiei cu fenitoin. Cu exceptia unei abundente de eozinofile in ficat, loul clinic, biochimic si histologic seamana cu cel din hepatita virala. in rare situatii, o caracteristica speciala a hepatotoxicitatii fenitoinului poate fi lezarea de duet biliar cu caracteristici semnificative de colestaza intrahe-patica. La o mare parte dintre pacientii la care se administreaza fenitoin pe termen lung s-au obsert cresteri asimptomatice ale nivelurilor aminotransferazelor si fosfatazei alcaline. Aceste modificari hepatice sunt considerate de anumiti specialisti a reprezenta manifestarea proprietatilor fenitoinului de inductor potent de enzime hepatice si sunt acompaniate histologic de marirea de volum a hepatocitelor in absenta unei activitati necro-inflamatorii sau a unor semne de afectare hepatica cronica.
HEPATOTOXICITATEA CLORPROMAZINEI (REACTIE IDIOSINCRAZICA COLEST ATICA) Aproximativ 1 % dintre pacientii carora li se administreaza clorpromazina dezvolta colestaza intrahepatica cu icter, dupa 1-4 saptamani de tratament. in rare situatii a fost descrisa aparitia icterului dupa o singura expunere. Sunt frecvente reactiile anicterice. Debutul poate fi abrupt, cu febra, rash, artralgii, limfadenopatie, greata, rsaturi, precum si dureri epigastrice sau de hipocondru drept. Pruritul poate preceda aparitia icterului, urinei inchise la culoare si scaunelor de culoare deschisa. Eozinofilia cu sau fara o usoara leucocitoza poate fi prezenta si se pot obser hiperbilirubinemie conjugata, cresteri moderate ale fosfatazei alcaline serice, precum si niveluri usor crecute ale aminotransferazelor serice (100-200 unitati). Biopsia hepatica rele colestaza, trombi biliari in canalicule biliare dilatate si un infiltrat portal dens de leucocite polimorfonucleare, eozinofile sau mononucleare. Ocazional, pot fi puse in evidenta focare diseminate de necroza a parenchimului hepatic. Icterul si
pruritul se remit de obicei in 4-8 saptamani dupa incetarea terapiei, fara sechele, iar decesele sunt rare. Colestiramina poate fi loroasa in ameliorarea pruritului sever. La un mic numar de pacienti, icterul este prelungit mai multe luni pana la mai multi ani; arareori se poate produce o afectare asemanatoare, dar distincta, cu
ciroza biliara primiti.
HEPATOTOXICITATEA AMIODARONEI (REACTIE TOXICA SI IDIOSINCRAZICA) Terapia cu acest puternic medicament antiaritmic este acompaniata la 15-50% dintre pacienti de cresteri modeste ale nivelurilor aminotransferazelor serice, care pot ramane sile sau pot diminua in ciuda continuarii terapiei. Astfel de modificari pot aparea la zile sau mai multe luni dupa inceperea terapiei. O parte dintre cei cu niveluri crescute ale aminotransferazelor prezinta hepatomegalie detecila, iar afectarea hepatica importanta din punct de vedere clinic se dezvolta la mai putin de 5% dintre pacienti. Caracteristicile care reprezinta un efect direct al medicamentului asupra ficatului si care sunt comune majoritatii celor supusi unei terapii indelungate sunt: fosfolipidoza ultrastructurala neacompaniata clinic de afectare hepatica, precum si interferenta cu meolizarea altor medicamente prin intermediul oxidazei hepatice cu functie mixta. Cresterile
relativ frecvente ale nivelurilor aminotransferazelor sunt de asemenea considerate un efect hepatotoxic direct, previzibil si dependent de doza. Pe de alta parte, la rarii pacienti cu afectare hepatica simptomatica, evidenta clinic, se poate obser o lezare hepatica asemanatoare celei din afectiunile hepatice de etiologie alcoolica. Aceasta asa-numita lezare hepatica pseudo-alcoolica poate merge de la steatoza pana la o infiltratie neutrofilica asemanatoare celei din hepatita alcoolica si de tip hialin Mallory, sau pana la ciroza. Evidentierea prin microscopia electronica a existentei corpilor lizozomali lamelari incarcati cu fosfolipide poate ajuta la deosebirea hepatotoxicitatii amiodaronei de hepatita alcoolica tipica. Aceasta categorie de lezare hepatica pare a fi de tip idiosincrazic meolic, ceea ce permite generarea meolitilor hepatotoxici. Rar, poate aparea o lezare hepatocelulara idiosincrazica asemanatoare hepatitei
virale sau hepatitei colestatice. Ocazional s-au obsert si granuloame hepatice. Deoarece amiodarona are un timp de injumatatire lung, leziunile hepatice pot persista luni de zile dupa oprirea administrarii medicamentului.
HEPATOTOXICITATEA ERITROMICINEI (REACTIE COLESTATICA IDIOSINCRAZICA) Aparitia rara a unei reactii colestatice reprezinta cel mai important efect advers asociat cu administrarea eritromicinei. Desi majoritatea acestor reactii a fost asociata cu administrarea eritromicinei estolat, pot fi incriminate si alte eritromicine. Reactia incepe de obicei pe parcursul primelor 2-3 saptamani de terapie si include greata, rsaturi, febra, dureri in hipocondrul drept, icter, leucocitoza, precum si niveluri moderat crescute ale aminotransferazelor. Tabloul clinic poate semana cu cel din colecistita acuta sau colangita bacteriana. Biopsia hepatica rele colestaza riabila, inflamatie portala continand limfocite, leucocite polimorfonucleare si eozinofile, precum si focare diseminate de necroza hepatocitara. Simptomatologia si probele de laborator modificate se remit de obicei in cate zile dupa intreruperea administrarii, iar urmarirea bolnavilor nu a pus in evidenta dezvoltarea unor afectari hepatice cronice. Mecanismul precis nu este definit in mod accepil.
HEPATOTOXICITATEA CONTRACEPTIVELOR ORALE (REACTIE COLESTATICA) Administrarea combinatiilor contraceptive orale de steroizi estrogenici si proges-tativi determina colestaza intrahepatica cu prurit si icter la un numar mic de pacienti, ce apare dupa saptamani sau luni dupa administrarea acestor agenti. Pacientele cu icter recurent idiopatic de sarcina, prurit sever de
sarcina sau un istoric familial de astfel de afectiuni par a fi susceptibile in mod special. Studiile de laborator, cu exceptia testelor biochimice hepatice, sunt normale, iar manifestarile extrahepatice de hipersensibilitate sunt absente. Biopsia hepatica rele colestaza cu trombi biliari in canalicule dilatate si o colorare importanta cu bilirubina a celulelor hepatice. in contrast cu colestaza indusa de clorpromazina, inflamatia portala este absenta. Leziunea este reversibila dupa incetarea administrarii. Cele doua componente steroidiene par sa actioneze in mod sinergie asupra functiei hepatice, desi estrogenii par sa fie principalii responsabili. Contraceptivele orale sunt contraindicate pacientelor cu istoric de icter recurent de sarcina. Au fost de asemenea asociate cu terapia contracepti orala si
tumori hepatice in special benigne, dar arareori si maligne, ocluzii de vena hepatica, precum si dilatari ale sinusoidelor periferice.
STEROIZIIANABOLIZANTI 17,a-ALCHIL-SUBSTI-TUITI (REACTIE COLESTATICA) La majoritatea pacientilor care primesc astfel de agenti folositi terapeutic in special pentru tratamentul insuficientei medulare (a maduvei osoase hematopoietice), dar folositi si clandestin, fara prescriptie medicala, de catre atleti pentru imbunatatirea performantelor, apare o disfunctie hepatica usoara. Efectul care predomina este alterarea functiei excretorii, insa mecanismul precis nu este clar. Icterul, care pare a fi in relatie directa cu doza, se dezvolta numai la o mica parte dintre pacienti si poate fi singura manifestare clinica a hepatotoxicitatii, desi la unii pacienti s-au descris si anorexie,
greata si stare de rau general. Pruritul nu este o caracteristica importanta. Nivelurile amino-transferazelor serice sunt de obicei sub 100 de unitati, iar nivelurile fosfatazei alcaline serice sunt normale, usor crescute sau, la mai putin de 5% dintre pacienti, de trei sau mai multe ori peste limita superioara a normalului. Examinarea tesutului hepatic rele colestaza, fara inflamatie sau necroza. La cati pacienti s-au descris si dilatari ale sinusoidelor hepatice si peliosis hepatis. Afectiunea colestatica este de obicei reversibila la oprirea tratamentului, desi s-au semnalat decese legate de peliosis hepatis. S-au mentionat si asocieri cu adenoamele hepatice si carcinoamele hepatocelulare.
HEPATOTOXICITATEA TRIMETOPRIM-SULFA-METOXAZOLULUI (REACTIE IDIOSINCRAZICA) Aceasta combinatie antibiotica este folosita de rutina in cazul persoanelor imunocompetente cu infectii ale tractului urinar, precum si in cazul celor imunodeprimate, pentru profilaxia si terapia pneumoniei cu Pneumocystis carinii (primitori de transt, pacienti cu SIDA). Datorita intensificarii folosirii sale, a crescut frecventa recunoasterii hepatotoxicitatii sale ocazionale. Probabilitatea acesteia este imprevizibila, dar atunci cand apare urmeaza unei perioade de latenta relativ uniforma, de cate saptamani, si este adesea acompaniata de eozinofilie, rash si alte caracteristici de reactie de hipersensibilitate. Histologic si biochimic predomina necroza hepatocelulara acuta, dar si caracteristicile colestatice sunt destul de frecvente. Ocazional, poate aparea colestaza fara necroza si foarte rar se poate obser o lezare hepatica severa de tip colangiolitic. In majoritatea cazurilor, lezarea hepatica este autolimitata, dar s-au inregistrat si rare decese. Hepatotoxicitatea poate fi atribuita sulfametoxazolului si are caracteristici similare celor obserte in cazul altor sulfonamide; pot fi intalnite si granu-loame si eozinofilie tisulara.
