Boala Gras cunoscuta ca si boala Parry sau boala Basedow, este o afectiune cu trei manifestari majore: hipertiroidie cu
gusa difuza, oftalmopatie si dermopatie. Aceste trei manifestari majore pot sa nu apara impreuna. intr-adevar, una sau doua pot sa nu apara si, mai frecnt, evolutia celor trei manifestari poate fi independenta.
PREVALENTA Boala Gras este o afectiune relativ comuna care poate aparea la orice varsta, insa este mai frecnta in decadele trei si patru. Boala este mai frecnta la femei, in regiunile unde gusa nu este endemica, rata predominantei la femei poate fi de 7:1. in regiunile cu gusa endemica, raportul este mai mic. Factorii genetici joaca un rol important; exista o crestere a frecntei haplotipurilor HLA-B8 si -DRw3 la pacientii caucazieni, HLA-Bw36 la pacientii japonezi si HLA-Bw46 la pacientii chinezi cu aceasta boala. Nesurprinzator, exista o predispozitie familiala pentru boala Gras. in plus, printre membrii familiei exista o coincidenta clinica si imuno-logica in raport cu boala Hashimoto,
hipotiroidia tireopriva primara si
anemia pernicioasa, si probabil in raport cu alte afectiuni autoimune. La unii pacienti, loul clinic se poate modifica de la boala Gras la boala Hashimoto sau inrs si, rar, pacientii cu mixedem primar devin apoi hipertiroidieni. Astfel, este potrivita considerarea bolii Gras, a bolii Hashimoto si a mixedemului primar ca afectiuni
tiroidiene autoimune strans inrudite.
ETIOLOGIE SI PATOGENEZA Cauza este necunoscuta. Cu privire la manifestarile variate si evolutia lor diferita, este posibil ca mai multi factori sa fie responsabili pentru intreg sindromul. in ceea ce priste hipertiroidia, tulburarea centrala este intreruperea mecanismului homeostatic care regleaza in mod normal secretia hormonala. Aceasta alterare a mecanismului homeostatic este determinata de prezenta in plasma a unor imunoglobuline stimulatoare ale tiroidei (TSI), din clasa IgG, elaborate de limfocite. Cand tesutul
tiroidian uman este utilizat ca sistem de evaluare, punctele finale sunt reprezentate de stimularea eliberarii picaturilor de coloid sau stimularea generarii AMP ciclic (pentru
anticorpii stimulatori ai tiroidei, TSAb) si inhibarea fixarii TSH de receptorii sai din tesuturile tiroidiene umane (imunoglobulinele inhibitorii ale fixarii TSH, TBII). Acesti factori sunt
anticorpi antireceptori tiroidieni pentru TSH (TRAb). Activitatea acestor anticorpi a fost evidentiata si in serul unor pacienti eutiroidieni cu boala Gras oftalmica, la unii pacienti cu boala Hashimoto si la unele rude eutiroidiene ale pacientilor cu boala Gras. Absenta tireotoxicozei in aceste cazuri reflecta probabil predominanta TRAbs blocanti asupra celor stimulatori sau o afectiune tiroidiana intrinseca care previne producerea hipertiroidiei. Disparitia factorilor stimulatori din ser in timpul tratamentului antitiroidian este de bun augur pentru remisia pe termen lung dupa oprirea tratamentului. Astfel, cu toate ca nu sunt cunoscute cauzele bolii Gras, o imunoglobulina sau o familie de imunoglobuline indreptate impotriva receptorilor TSH mediaza stimularea tiroidei. O anomalie mostenita a functiei imune poate permite anumitor limfocite sa supravie-tuieasca, sa profileze si sa secrete imunoglobuline stimulatoare ca raspuns la factorii precipitanti.
Patogeneza componentei oftalmice este mai enigmatica. S-a postulat existenta unui antigen la nilul tesuturilor orbitei, antigen care reactioneaza incrucisat cu
tiroida iar fibroblastii tesuturilor orbitei contin un material care reactioneaza cu anticorpii indreptati impotriva receptorului TSH. Atat
imunitatea celulara cat si cea umorala pot aa un rol in dezvoltarea oftalmopatiei. Citokinele si/sau factorii de crestere eliberati de celulele T pot conduce la producerea unei reactii inflamatorii cu proliferarea fibroblastilor si productia de glicosaminoglican, astfel initiindu-se
edemul si cresterea volumului muscular si a grasimii retroorbitale. Despre patogeneza dermopatiei se stie si mai putin.
PATOLOGIE in boala Gras glanda tiroida este marita difuz, de consistenta scazuta si vascularizata. Modificarile patologice sunt hipertrofia si hiperplazia parenchimului, caracterizate prin cresterea grosimii epiteliului si a redundantei peretelui folicular, cu aspect de invaginare papilara si imagine citologica de activitate crescuta. Aceasta hiperplazie este de obicei acompaniata de infiltratie limfocitara care reflecta aspectul imun al afectiunii si se coreleaza cu nilul anticorpilor antitiroidieni in sange. Dupa tratamentul cu iod, se formeza un depozit de coloid, care uneori determina marirea si cresterea consistentei glandei. Boala Gras se asociaza cu hiperplazie si infiltrare limfoida generalizata si, uneori, cu marirea splinei sau a timusului. Tireotoxicoza poate determina degenerarea fibrelor musculare striate, marirea cordului, infiltratie grasa sau fibroza difuza a ficatului, decalcificarea scheletului si pierderea de tesuturi (incluzand depozitele lipidice, tesut osteoid si muscular).
Oftalmopatia se caracterizeaza printr-un infiltrat inflamator la nilul continutului orbitei, ce respecta globul ocular, cu limfocite, mastocite si plasmocite. Musculatura orbitala este frecnt hipertrofiata datorita infiltratiei limfocitare, cu muco-polizaharide si edemului, care impreuna cu lipidele sunt
responsabili pentru cresterea continutului orbitei, care produce protruzia globilor oculari. Fibrele musculare degenereaza si isi pierd striatiile, in final producandu-se fibroza.
Dermopatia din boala Gras se caracterizeaza prin ingro-sarea dermului, care este infiltrat cu limfocite si cu mucopo-lizaharide hidrofile, metacromatice.
MANIFESTARI CLINICE Manifestarile se impart in cele care reflecta tireotoxicoza asociata si cele specifice bolii Gras.
Manifestarile tireotoxicozei Manifestarile frecnte sunt: nervozitate, labilitate emotionala, insomnie, tremor, cresterea peristaltismului intestinal, transpiratie excesiva si intoleranta la caldura. Scaderea ponderala este obisnuita, in ciuda mentinerii sau cresterii apetitului. Este prezenta o slabiciune a musculaturii proximale, cu pierderea fortei, manifestata deseori prin dificultate la urcarea scarilor. La femeile aflate inainte de menopauza exista tendinta de aparitie a oligomenoreei si amenoreei. Pot aparea dispnee, palpitatii si, la pacientii varstnici, agravarea anginei pectorale sau insuficienta cardiaca. in general, simpto-mele de nervozitate domina loul clinic la indivizii mai tineri, in timp ce, la cei mai in varsta, predomina simptomele cardiovasculare si miopatia.
De obicei pacientul este anxios, agitat si nervos. Pielea este calda si umeda, cu aspect catifelat; este prezent eritemul palmar. Separarea unghiilor de patul unghial este comuna, in special la nilul degetului inelar (onicoliza; unghia Plummer). Parul este fin si matasos. Este caracteristic un tremor fin al degetelor si al limbii, impreuna cu hiperreflexie. Semnele oculare sunt: o privire caracteristica fixa, cu marirea fantelor palpebrale, rarirea clipirii, incetinirea miscarilor pleoapei si insuficienta ridicarii sprancenei la orientarea in sus a privirii. Aceste semne sunt determinate de stimularea simpatica crescuta si, de obicei, se amelioreaza la corectarea tireotoxicozei. Acestea trebuie diferentiate de oftalmopatia infiltrativa caracteristica bolii Gras, care este prezentata mai jos.
Modificarile cardiovasculare includ cresterea presiunii pulsului arterial, tahicardie sinusala, aritmii atriale (in special fibrilatie atriala), suflu sistolic, cresterea intensitatii zgomotului I la nilul apexului, marirea cordului si, in timp, insuficienta cardiaca. in focarul pulmonar poate fi auscultat zgomot dute-vino, de tonalitate inalta, care poate simula frecatura pericardica (Means-Lerman).
Manifestarile bolii Gras Manifestarile distincte ale bolii Gras - gusa difuza hiperfunctionala, oftalmopatia si dermopatia - apar in dirse combinatii si cu o frecnta variabila, gusa fiind cea mai frecnta. Albirea prematura a parului si petele de vitiligo nu sunt specifice bolii Gras, dar sunt frecnte in alte afectiuni autoimune.
Gusa toxica difuza poate fi asimetrica si lobulara. Prezenta unui freamat la nilul glandei semnifica de obicei faptul ca pacientul are tireotoxicoza, insa acest semn este rareori prezent in alte forme de hiperplazie tiroidiana. Murmurul nos si suflul carotidian trebuie diferentiate de freamatul tiroidian. Poate fi palpabil un lob piramidal tiroidian marit.
Semnele clinice asociate cu oftalmopatia din boala Gras pot fi impartite in doua componente: spastice si mecanice. Primele sunt privirea fixa, incetinirea miscarii pleoapelor si retractia pleoapelor, care sunt prezente in tireotoxicoza si sunt responsabile pentru faciesul "speriat\" si semnele oculare descrise anterior. Aceste semne pot sa nu fie asociate cu ptoza, pot fi ameliorate de antagonistii adrenergici si de obicei revin la normal dupa tratarea tireotoxicozei. Componenta mecanica include ptoza de grade variate cu oftalmoplegie si oculopatie congestiva caracterizata prin chemosis, conjunctivita, edeme periorbitale si complicatii potentiale, ca ulceratii corneene, nevrita optica si atrofie optica. Cand exoftalmia progreseaza rapid si devine principalul motiv de ingrijorare in boala Gras, este denumita pro gresiva si, daca este sera, exoftalmie maligna. Termenul oftalmoplegie exoftalmica se refera la slabiciunea muschilor oculari care produce o alterare a privirii in sus, conrgenta si strabism cu grade diferite de diplopie. Exoftalmia poate fi unilaterala la debut insa de obicei progreseaza, denind bilaterala.
Dermopatia se manifesta de obicei la nilul partii posterioare a picioarelor si este denumita mixedem localizat s&upretibial. Este un fenomen tardiv si nu este o manifestare provocata de hipotiroidie. Aproximativ jumatate din cazuri apar in timpul stadiului activ al tireotoxicozei si, teoretic, toti pacientii au oftalmopatie. Regiunea afectata este de obicei delimitata de tegumentul normal, fiind ingrosata, inaltata si cu un aspect dcpeau d\'orange; pot fi prezente pruritul si hiperpigmentarea. Cel mai frecnt mod de prezentare este edemul fara godeu, dar leziunile pot aa o conuratie in placarde, nodulara sau polipoida. Degetele hipocratice de la mana sau picior, cu modificari osoase diferite de cele din osteoartropatia hipertrofica pulmonara, pot acompania modificarile dermului (acropachie tiroidiana).
DIAGNOSTIC Cand boala Gras este sera, diagnosticul este usor de pus. Tireotoxicoza florida se manifesta prin slabiciune, scadere ponderala in ciuda pastrarii apetitului, insilitate emotionala, tremor, intoleranta la caldura, transpiratii, palpitatii si accelerarea tranzitului intestinal. Cand se asociaza si o marire difuza a tiroidei, insotita frecnt de un freamat, si in special cand este asociata cu oftalmopatie, loul clinic este cvasiunic. In asemenea conditii, instigatiile de laborator releva un TSH nedetecil, cresterea RAIU, T4, T3, RT3U si FT4I, servind mai degraba ca punct de reper pentru evaluarea tratamentului decat ca ajutor necesar pentru diagnosticare. Uneori instigatiile de laborator releva existenta unui RAIU normal, concentratie serica normala de T4 si RT3U si cresterea T3 seric si FT3I (toxicoza T3).In cazurile mai putin sere, in special cand lipseste oftal-mopatia, diagnosticarea poate fi mai dificila, deoarece simpto-mele tireotoxicozei moderate sunt similare cu cele ale altor afectiuni ( mai jos "Diagnostic diferential\"). Prezenta gusii face probabil diagnosticul de hipertiroidie, insa este necesara o palpare atenta pentru precizarea prezentei gusii toxice multinodulare, adenomului toxic sau tiroiditei subacute. Absenta maririi tiroidei face mai putin probabil diagnosticul de boala Gras, insa nu il exclude. in cazurile moderate, instigatiile de laborator au o mare importanta. Din pacate, tireotoxicoza moderata este frecnt asociata cu anomalii mici ale valorilor serice ale T3 si T4. in aceste imprejurari, o analiza foarte sensibila de determinare a TSH sau testul de stimulare cu TRH au o importanta cruciala.
La unii pacienti (de obicei varstnici), loul clinic poate fi asociat mai curand cu apatie decat cu hiperactivitate, iar cresterea activitatii meolice poate fi mica (tireotoxicoza apatica). La acesti pacienti, manifestarile de miopatie pot fi pronuntate. Mai frecnt predomina manifestarile cardiovasculare, deoarece hipertiroidia moderata poate produce modificari sere la pacientii cu afectiuni cardiace preexistente. Astfel, toti pacientii cu insuficienta cardiaca fara un motiv aparent sau cu aritmii atriale trebuie instigati pentru prezenta tireotoxicozei.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Semnele si simptomele unor afectiuni netiroidiene pot simula aspecte ale sindromului de tireotoxicoza. Anxietatea este o manifestare importanta in tireotoxicoza si exista astfel o anumita coincidenta intre simptomatologia tireotoxicozei si cea a starilor de anxietate. Tahicardia, tremorul, iriilitatea, slabiciunea si fatigabilitatea se intalnesc in ambele afectiuni. Totusi, in anxietate sunt absente manifestarile periferice ale excesului de hormoni tiroidieni; pielea este mai degraba rece si uscata decat calda si umeda. Cand este prezenta scaderea ponderala in anxietatea emotionala, ea este acompaniata caracteristic de anorexie, in timp ce in tireotoxicoza apetitul este de obicei crescut. Tireotoxicoza poate fi uneori confundata cu afectiuni cum ar fi cancerele cu metastaze, ciroza hepatica, hiperparati-roidismul, sprue, miastenia gravis si distrofia musculara. Paralizia periodica hipokalemica este mai frecnta la pacientii cu tireotoxicoza, in special la barbatii din Orient si America Latina. Semnele si simptomele tireotoxicozei pot coincide cu cele ale feocromocitomului, care poate provoca intoleranta la caldura, transpiratii, tahicardie cu palpitatii si cresterea meolismului. in afectiunile precedente si in alte afectiuni care pot fi incluse in diagnosticul diferential, instigatiile de laborator fac de obicei posibila diferentierea de tireotoxicoza.
Cand oftalmopatia bilaterala este acompaniata de gusa si tireotoxicoza, diagnosticul de oftalmopatie Gras este aproape cert. Prezenta oftalmopatiei unilaterale, chiar cand este asociata cu tireotoxicoza, creste posibilitatea existentei unor alte afectiuni intraorbitale sau intracraniene. La pacientii eutiroidieni cu oftalmopatie unilaterala sau bilaterala, alte cauze care trebuie excluse sunt tromboza de sinus carnos, meningiomul de creasta sfenoida, tumorile retrobulbare, inclusiv depozitele leucemice, si o rara afectiune granulomatoasa, pseudotumor oculi. Exoftalmia se intalneste de asemenea in unele afectiuni sistemice, precum uremia, hipertensiune arteriala maligna, alcoolism cronic, boli pulmonare cronice obstructi, obstructia mediastinului superior si sindromul Cushing. Oftalmoplegia in absenta manifestarilor infiltrati poate fi confundata cu cea care apare in diabet zaharat, miastenia gravis si miopatii. Cand originea oftalmopatiei nu este certa, determinarea unor titruri semnificati de TSI sau TBII sau a unui raspuns anormal la stimularea prin TRH sau la un test de supresie tiroidiana sugereaza drept cauza boala Gras, chiar daca nu la toti pacientii cu "boala Gras eutiroidiana\" exista raspunsuri anormale. in aceste cazuri, pentru demonstrarea ingrosarii caracteristice a muschilor extraoculari, este valoroasa ecografia, rezonanta magnetica nucleara sau tomografia computerizata la nilul orbitei.
Cand apare tireotoxicoza la un pacient la care lipseste oftalmopatia caracteristica bolii Gras, trebuie luate in considerare alte cauze de tireotoxicoza. Palparea atenta a tiroidei si examinarile cu iod radioactiv sunt importante pentru acest scop. O gusa simetrica, difuza, cu dimensiuni moderate sau mari sugereaza diagnosticul de boala Gras, in special daca este prezent freamatul. Totusi, in cazurile rare, la pacientii la care hipertiroidia este secundara unui exces de TSH (asociat cu o tumora hipofizara sau cu rezistenta la supresia feedback a secretiei de TSH) sau unui stimulator anormal de origine trofoblastica {mola hidatiforma sau coriocarcinom uterin ori testicular; modulul 102) pot exista aceste semne. Un singur nodul tiroidian proeminent sau noduli multipli sugereaza prezenta adenomului toxic, respectiv a gusii toxice multinodulare. Sensibilitatea tiroidei asociata cu prezenta unor noduli duri sugereaza tiroidita subacuta, in timp ce o gusa mica, dura, nedureroasa sugereaza tiroidita cronica cu tireotoxicoza ce se va rezolva spontan. Afectiunile precedente sunt prezentate in submodulele urmatoare. Absenta unei tiroide palpabile sugereaza existenta unei surse extratiroidiene de hormoni, cum ar fi tesuturile tiroidiene ectopice (struma ovarii) sau, mai frecnt, auto-administrarea de hormoni (tireotoxicoza factitia). Examinarea cu iod radioactiv este de asemenea utila. Exceptand cazul in care supraproductia hormonala se datoreaza unui aport crescut de iod, valorile RAIU sunt crescute in toate afectiunile care determina hipertiroidie. in mod contrar, tireotoxicoza care nu este rezultatul hipertiroidiei este caracterizata de valori scazute ale RAIU. Tiroidita subacuta si tiroidita cronica cu tireotoxicoza ce se rezolva spontan sunt cele mai frecnte. Tesuturile tiroidiene ectopice ce determina tireotoxicoza sunt rare. in acest caz, RAIU, determinat la nilul tiroidei, este scazut, deoarece secretia TSH este inhibata, dar excretia urinara de iod radioactiv este incetinita datorita acumularii in tesuturile ectopice. Tesuturile ectopice functionale pot fi localizate prin scintigrafie.
Tireotoxicoza factitia apare cel mai frecnt la personalul medical sau paramedical ori la cei care au usor acces la hormoni tiroidieni. Afectiunea se aseamana cu tireotoxicoza cauzata de prezenta tesuturilor tiroidiene ectopice, prin aceea ca tiroida pacientului este supresata. Consecutiv, RAIU este foarte scazut, iar majoritatea iodului radioactiv administrat este excretata rapid in urina. Cand afectiunea este determinata de preparate care contin T4, ca levotiroxina sau extracte tiroidiene, T4 seric este crescut. Pe de alta parte, cand afectiunea este determinata de aport de liotironina, T4 seric este scazut. Indiferent de preparatul implicat, T3 seric este crescut, dar mai mult cand agentul implicat este liotironina. Determinarea tireoglobulinei serice este folositoare pentru confirmarea tireotoxicozei factitia. Valorile sunt crescute in boala Gras si tiroidita, insa sunt scazute in conditii de supresie prin hormoni tiroidieni exogeni. Determinarea unor titruri crescute de imunoglobuline stimulatoare ale tiroidei in sange aduce do importante asupra implicarii bolii Gras in producerea tireotoxicozei.
TRATAMENT
Hipertiroidia Hipertiroidia este deseori caracterizata de faze ciclice de exacerbare si remisie, fiecare avand un debut si o durata imprevizibile. In plus, afectiunea de lunga durata poate fi asociata cu insuficienta tiroidiana progresiva, probabil datorita tiroiditei cronice, cu aparitia hipotiroidiei sau cu scaderea rezeri tiroidiene. Aceste caracteristici au implicatii importante in alegerea tratamentului si in raspunsul la tratament.
Metodele principale de tratament urmaresc limitarea cantitatii de hormoni tiroidieni produsi de glanda. Agentii antitiroidieni blocheaza chimic sinteza hormonilor, efect manifestat doar atata timp cat este administrat medicamentul si pot, de asemenea, accelera evolutia spre remisie prin efectul lor antiimun. Utilitatea lor principala este de a controla tireoto-xicitatea activa, in timp ce se asteapta remisiunea. Al doilea mod major de abordare este ablatia tesutului tiroidian, limitand astfel productia hormonala. Aceasta se poate obtine prin interntie chirurgicala sau prin administrare de iod radioactiv. Deoarece aceste proceduri induc alterari anatomice permanente ale tiroidei, ele pot controla faza activa a bolii si pot preni exacerbarile sau recurentele urmatoare. Pe de alta parte, interntia chirurgicala sau iradierea pot determina hipo-tiroidie, imediat dupa tratament sau dupa cativa ani.
Fiecare tratament are avantaje si dezavantaje, indicatii si contraindicatii, este relativ sau absolut. in general, alegerea unei terapii antitiroidiene pe termen lung este de dorit la copii, adolescenti, adulti tineri si femei gravide, insa poate fi efectuata si la pacientii mai varstnici. Indicatiile pentru procedurile de ablatie sunt recaderile sau recurentele in timpul tratamentului medicamentos, o gusa cu dimensiuni mari, toxicitatea medicamentelor, imposibilitatea urmarii unui regim medical sau imposibilitatea unor examinari periodice. Tiroidectomia subtotala poate fi practicata la pacientii sub 30 de ani la care este necesar tratamentul ablativ; totusi opiniile difera, unii autori utilizand administrarea de iod radioactiv in tratamentul pacientilor de 20-30 de ani. Interntia chirurgicala este de asemenea preferata la pacientii cu gusa de dimensiuni foarte mari sau la care coexista noduli nefunctionali, in special daca au suferit iradieri la nilul capului sau gatului. Iodul radioactiv este procedura de ablatie aleasa la pacientii varstnici, la pacientii la care a fost efectuata o interntie chirurgicala la nilul tiroidei si la cei la care interntia chirurgicala este contraindicata de prezenta unei afectiuni sistemice.
La pacientii selectati pentru tratamentul antitiroidian pe termen lung, un control satisfacator poate fi obtinut aproapeIntotdeauna daca se administreaza o doza suficienta de medicamente. La majoritatea pacientilor se poate folosi propil-tiouracilul, in doza de 100-l50 mg la fiecare 6-8 ore. Pentru controlul initial pot fi necesare doze mai mari. Metimazolul este cel putin la fel de eficient ca propiltiouracilul, cand este administrata o zecime din doza celui din urma. Totusi, propiltiouracilul are avantajul inhibarii conrsiei periferice a T4 in T3, de aceea asigura o imbunatatire mai rapida a simptomelor. Dupa obtinerea eutiroidiei, dozajul zilnic poate fi redus pana la cele mai mici doze care controleaza tireotoxicoza. In unele clinici doza initiala este continuata si suplimentata cu levotiroxina. Astfel, hipotiroidia deteminata de supradozajul medicamentelor antitiroidiene poate fi prenita, iar consecintele nedorite ale hipotiroidiei, precum agravarea oftalmopatiei si marirea gusii, pot fi impiedicate. Durata tratamentului medicamentos antitiroidian este dificil de anticipat pentru fiecare pacient si poate fi in functie de cursul natural al afectiunii. Cu cat tratamentul are o durata mai lunga, cu atat exista o probabilitate mai mare de pastrare a unei stari bune a pacientului dupa oprirea sa. De obicei tratamentul are o durata de 12-24 de luni, dupa care la 1/2-l/3 din pacienti starea ramane buna o perioada prelungita sau indefinit. Probabilitatea producerii unei remisii prelungite este crescuta de reducerea dimensiunii gusii, normalizarea testului de supresie a tiroidei si a testului de stimulare cu TRH sau disparitia TRAbs din ser in timpul tratamentului.
Principalul efect adrs al medicamentelor antitiroidiene este leucopenia. inaintea inceperii tratamentului trebuie efectuata o hemoleucograma completa pentru a identifica pacientii cu boala Gras care au leucopenie. O leucopenie moderata tranzitorie poate aparea la aproximativ inca 10% din pacienti in timpul tratamentului cu antitiroidiene, nefiind o indicatie de oprire a tratamentului. Cand numarul absolut al leucocitelor polimorfonucleare ajunge la 1500 /[iP sau mai putin, tratamentul cu antitiroidiene trebuie oprit. Uneori poate aparea rash alergic si sensibilitate la medicamente. Acestea pot disparea la asocierea de antihistaminice la aceeasi doza sau o doza mai mica de agenti antitiroidieni, insa este preferabila schimbarea medicamentului utilizat atunci cand apar reactii de sensibilitate. Rar (mai putin de 0,2% din cazuri), se produce agranulocitoza. Aceasta poate debuta brusc. Ocazional se produc hepatita, febra medicamentoasa sau artralgii. Din punctul de dere al autorului, aparitia reactilor sere de sensibilitate, inclusiv agranulocitoza, dicteaza mai curand abandonarea tratamentului antitiroidian decat schimbarea medicamentului.
Iodul inhiba eliberarea hormonului din glanda tiroidiana hiperfunctionala, iar efectul sau de ameliorare apare mai rapid decat in cazul agentilor care inhiba sinteza hormonilor. Din acest motiv se utilizeaza in principal la pacientii cu crize tireotoxice prezente sau iminente si la pacienti cu afectiuni cardiace sere. Raspunsul la iodul administrat singur este frecnt incomplet si tranzitoriu. Mai mult, prin marirea depozitului de hormoni din tiroida, iodul poate prelungi latenta raspunsului la tratamentul antitiroidian. De aceea, iodul poate fi administrat fara riscuri doar asociat cu agenti antitiroidieni. Daca evolutia clinica este suficient de sera pentru a fi necesara administrarea de iod, agentii antitiroidieni sunt de obicei agenti terapeutici primari si trebuie administrati in doze mari inaintea iodului. Iodul este de asemenea folositor in controlul tireotoxicozei ce apare dupa administrarea 131I, in timpul perioadei in care nu s-a produs inca efectul terapeutic al iodului radioactiv. Doze mari de glucocorticoizi (2 mg dexametazona la fiecare 6 ore) reduc concentratia serica a T4 cand tratamentul tireotoxicozei este urgent. Agentul iodat de contrast folosit in radiologie - ipodatul sodic - are un efect similar. Iodul eliberat de acesti agenti inhiba secretia T4 si T3, iar T3 seric este redus si mai mult datorita inhibarii de catre ipodat a formarii periferice a T3. Sunt eficiente doze zilnice de 1 g administrate per os, insa sunt valabile aceleasi precautii ca la administrarea iodului.
Datorita componentei adrenergice din tireotoxicoza, sunt utilizati diferiti antagonisti adrenergici. Dintre acestia, propranololul este agentul de electie, datorita efectelor adrse relativ reduse. in doze de 40-l20 mg/zi, propranololul amelioreaza manifestarile adrenergice-transpiratiile, tremorul si tahicardia- si poate reduce intr-o anumita masura conrsia T4 in T3. Totusi, propranololul poate fi utilizat doar ca tratament adjuvant, deoarece nu influenteaza anomaliile meolice existente. Mai mult, desi scaderea frecntei cardiace si a travaliului cardiac pot fi benefice, scaderea contractilitatii miocardice prin blocare adrenergica necesita atentie in utilizarea propanolului la pacientii cu insuficienta cardiaca, in afara de cazul in care aceasta este determinata de tulburarile de ritm. Ca terapie adjuvanta, propranololul este folositor in timpul perioadei de asteptare a raspunsului la agentii antitiroidieni conntionali sau la tratamentul cu iod radioactiv in tratamentul crizei tireotoxice. A fost utilizat ca agent unic in pregatirea pentru tiroidectomie, insa aceasta utilizare nu este recomandata, deoarece nu asigura eutiroidia pacientului, astfel nediminuand riscul crizei induse de interntia chirurgicala.
Utilizarea iodului radioactiv (131I) este o metoda relativ simpla, eficienta si necostisitoare de tratament al tireotoxicozei. El are efecte de ablatie abile cu cele ale interntiei chirurgicale, fara complicatiile operatorii si postoperatorii. Principalul dezavantaj al tratamentului cu 131I, la doza administrata uzual, este tendinta de a se produce hipotiroidie, cu o frecnta care creste in timp. La circa 40-70% dintre pacienti aceasta complicatie poate aparea in primii 10 ani dupa tratament. Desi hipotiroidia este traila dupa ce a fost diagnosticata, ea poate aa un debut insidios, facand diagnosticul evident doar la aparitia unor complicatii sere. De aceea, unii autori recomanda ca toti pacientii sa fie tratati cu doze relativ mari de 131I pana la ameliorarea tireotoxicozei si apoi tratament permanent cu doze fiziologice de substitutie cu hormoni tiroidieni.
Nu s-au evidentiat efecte carcinogene sau leucemogene ale iodului radioactiv administrat la adulti in dozele uzuale folosite pentru tratamentul hipotiroidiei. Totusi, la copii susceptibilitatea la carcinogeneza tiroidiana poate fi crescuta. Nu s-au evidentiat efecte mutagene si acestea sunt dificil de dodit. Din aceste moti, multi medici prefera utilizarea tratamentului cu iod radioactiv doar la pacientii peste 30 de ani sau la cei care nu vor aa copii in viitorul apropiat. Mai mult, cu cat este mai mare speranta de viata dupa tratamentul cu 131I, cu atat creste probabilitatea aparitiei hipotiroidiei. De aceea, doar pacientii tineri cu tireotoxicoza recurenta dupa interntia chirurgicala, cei care refuza interntia chirurgicala sau care au afectiuni sere care contraindica interntia chirurgicala sunt candidati pentru tratamentul cu iod radioactiv. La pacientii varstnici, tratamentul cu doze mari de iod radioactiv este metoda de electie; astfel efectele adrse ale tratamentului incomplet sau recurentele pot fi evitate. Exista controrse in privinta inrautatirii oftalmopatiei sub tratament cu iod radioactiv dar, la pacientii cu oftalmopatie sera, este prudent sa administram gluco-corticoizi aproximativ 2 saptamani inainte si sase saptamani dupa doza de 131I, pentru a reduce probabilitatea exacerbarii afectiunii oculare.
Doza uzuala terapeutica de 131I [aproximativ 5,9 MBq (160 (iCi) pe gram de greutate estimata a tiroidei] determina o mare frecnta a hipotiroidiei. in consecinta, unii autori continua sa utilizeze aceasta doza in asociere cu doze substituti profilactice de hormoni tiroidieni. Altii au administrat doze mai mici [aproximativ 3,0 MBq/g (80 [i Ci/g)]. Totusi, aceasta doza mica nu scade frecnta aparitiei hipotiroidiei, doar intarzie debutul sau. Mai mult, dozele mai mici au o capacitate mai mica de ameliorare a tireotoxicozei ihtr-o perioada relativ scurta de timp. Agentii antitiroidieni pot fi utilizati, totusi, pentru accelerarea normalizarii meolismului, iar propranololul poate fi administrat pentru ameliorarea simptomelor in timp ce se instaleaza efectul produs de 131I. Exista un acord general asupra faptului ca pacientii care au si afectiuni cardiace trebuie sa primeasca doze mai mari de 131I in derea impiedicarii recurentei sau persistentei tireotoxicozei.
Tiroidita de iradiere este o complicatie imediata rara a tratamentului cu 131I. Ea se produce de obicei in primele 7-l0 zile si este asociata cu accelerarea eliberarii hormonilor in sange. Tiroidita de iradiere poate rar determina criza tireotoxica ( mai jos), mai frecnt la pacientii varstnici cu tireotoxicoza care au si alte afectiuni sistemice. Din acest motiv, la pacientii cu hipertiroidie sera sau cu afectiuni cardiace trebuie obtinuta normalizarea meolismului cu agenti antitiroidieni inaintea administrarii 131I. intreruperea tratamentului antitiroidian cu 3-4 zile inainte si dupa tratamentul cu 131I este suficienta pentru a permite acumularea si retentia adecvata a 131I administrat. Propranololul poate fi utilizat ca tratament adjuvant atat inainte, cat si dupa administrarea 131I, insa nu trebuie sa se considere ca acesta asigura o profilaxie adecvata daca este administrat singur. Edemul care acompaniaza tiroidita de iradiere poate contraindica utilizarea unor doze mari de 131I la pacientii cu gusa retrosternala de dimensiuni crescute.Inaintea introducerii tratamentului cu iod radioactiv, forma standard de terapie ablativa era tiroidectomia subtotala, aceasta fiind inca utilizata la pacientii mai tineri, la care tratamentul antitiroidian este ineficient. Desi programele precise preoperatorii difera, cateva principii generale trebuie evidentiate. intai trebuie realizata normalizarea meolismului pacientilor cu ajutorul agentilor antitiroidieni. Abia apoi trebuie administrat iod concomitent (5 picaturi pe zi de solutie Lugol timp de aproximativ 10 zile), pentru a obtine o involutie a glandei. Medicamentele antitiroidiene nu trebuie intrerupte doar pentru ca s-a instituit tratamentul cu iod. Momentul interntiei chirurgicale trebuie indicat de raspunsul obtinut la pacient, nu de calendar.
Riscurile tiroidectomiei subtotale includ complicatii imediate, ca accidentele anestezice, hemoragiile, care produc uneori obstructia cailor respiratorii, si afectarea nervului laringian recurent, care determina paralizia corzilor vocale. Complicatiile tardi sunt infectarea plagii, hemoragia, hipoparatiroidia si hipotiroidia. Tiroidectomia subtotala trebuie efectuata de catre un chirurg cu experienta in aceasta procedura; in aceste conditii interntia chirurgicala este eficienta si relativ lipsita de riscuri. Recurentele postoperatorii sunt rare. Totusi, studiile de urmarire efectuate cu atentie releva faptul ca hipotiroidia urmeaza interntiei chirugicale mai frecnt decat se credea, desi nu este la fel de frecnta ca cea consecutiva tratamentului cu 131I.
Tratamentul hipertiroidiei din timpul graviditatii este un subiect de controrsa. Mai multi medici considera ca tratamentul antitiroidian este preferabil interntiei chirurgicale, care nu trebuie efectuata in nici un caz in timpul trimestrelor I si III de sarcina. Agentii antitiroidieni au mai putine riscuri asupra pacientelor si asupra sarcinii. in plus, deoarece trarseaza bariera placentara, ei au avantajul teoretic de a preni hipertiroidia fetala si neonatala, atunci cand titrurile materne de TRAbs sunt crescute. Pentru a determina riscul de hipertiroidie fetala, la femeile gravide cu un istoric de boala Gras tratata sau nu, trebuie realizate teste de stimulare in trimestrul trei de sarcina. Pe de alta parte, dezavantajul major al tratamentului antitiroidian este posibilitatea inducerii hipotiroidiei la fat. T4 si T3 trarseaza incet placenta umana de la mama la fat, iar administrarea simultana de hormoni tiroidieni si medicamente antitiroidiene mamei nu protejeaza fatul de hipotiroidie. De aceea, regula principala in utilizarea agentilor antitiroidieni in sarcina este aceea ca drogul trebuie sa fie administrat in doza cea mai mica ce poate controla hipertiroidia la mama. Din punctul de dere al instigatiilor de laborator, trebuie sa se incerce mentinerea concentratiilor serice ale TSH si FT" in limite normale, tinand seama ca in sarcina exista o oarecare crestere normala a T4 seric total, datorata cresterii concentratiei serice a TBG. Deoarece sarcina pare a atenua seritatea hiper-tiroidiei, controlul poate fi deseori obtinut cu doze zilnice de intretinere de 200 mg propiltiouracil sau mai putin. La aceasta doza nu se pune problema aparitiei gusii sau a hipotiroidiei fetale. Pacientele care necesita doze de 300 mg/zi sau mai mult, in timpul primului trimestru, trebuie probabil tratate prin tiroidectomie subtotala, efectuata in trimestrul al doilea. Autorul considera ca, la pacientele tratate in timpul sarcinii cu agenti antitiroidieni nu trebuie administrat propranolol ca tratament adjuvant, deoarece s-a sesizat posibilitatea ca acest agent sa determine o intaziere a cresterii fetale si depresie respiratorie neonatala. Propiltiouracilul tinde sa fie preferat metimazolului, desi comunicari anterioare ale anomaliilor fetale provocate de ultimul agent nu au fost confirmate. Avantajele propiltiouracilului sunt efectul sau de inhibare a conrsiei T4 la T3 si gradul sau mai mare de fixare pe proteine, care intarzie excretia sa in laptele matern. Iodul radioactiv nu se administreaza la gravide, iar la toate femeile cu capacitate de procreare care trebuie sa primeasca 131I trebuie intai efectuat un test de sarcina.
Oftalmopatia, dermopatia Cand este sera si progresiva, oftalmopatia este componenta cea mai dificil de tratat a bolii Gras. Din fericire, la majoritatea pacientilor ea urmeaza o evolutie benigna care este in mare parte independenta de cea a hipertiroidiei, si chiar boala moderat sera se amelioreaza de obicei cu timpul, desi o oarecare exoftalmie si oftalmoplegie pot persista. in afectiunile moderate, un beneficiu considerabil poate fi obtinut prin masuri simple, ca pozitia ridicata a capului in timpul noptii, administrarea diureticelor pentru reducerea edemului si purtarea de ochelari fumurii pentru protectie fata de soare, vant sau corpuri straine. O solutie de metilceluloza 1% sau un ecran de plastic pot preni uscarea corneei la pacientii ce nu pot inchide ochii in timpul somnului. in cazurile mai sere, cu exoftalmie progresiva, chemosis, oftalmoplegie sau pierderea derii, trebuie administrate doze mari de prednison (100-200 mg/ zi), acesta fiind de obicei eficient in reducerea componentelor edematoase si infiltrati. Dupa ameliorare, doza se reduce pana la nilul minim eficient pentru a reduce efectele excesului de glucocorticoizi. Iradierea orbitala poate fi de ajutor la unii pacienti cu manifestari acute, cu infiltratie sera, in special cand se administreaza concomitent cu glucocorticoizii. in cazurile in care afectiunea progreseaza in ciuda acestor masuri, este necesara decompresiunea orbitei (de exemplu prin extirparea unei parti osoase a orbitei) pentru a reduce presiunea intraorbitala. Tratamentul trebuie condus intotdeauna impreuna cu un oftalmolog.
Dermopatia sera poate fi ameliorata prin aplicatii topice de glucocorticoizi; doar 10% din pacientii tratati obtin o remisie completa si 40-50% prezinta remisie partiala.
