INCIDENTA SI EPIDEMIOLOGIE Trasaturile clinice ale unui pacient cu o neoplazie recent descoperita pot sa nu sugereze intotdeauna locul de origine al neoplaziei. La pacientul cu cancer la care nu se cunoaste locul neoplaziei primitive (CNCLNP) apar dificultati in silirea diagnosticului si dileme in tratarea pacientului. Mai intai, din moment ce examinarile suplimentare la care ar putea fi supus pacientul pot sa fie multe, costisitoare si/sau neconforile pentru acesta, strategia de cautare a locului neoplaziei primitive trebuie sa ia in considerare daca identificarea precisa a locului de origine al neopalziei ar avea o influenta asupra tratamentului sau duratei de supravietuire a pacientului. In al doilea rand, pe cand anumiti indivizi cu CNCLNP au o supravietuire globala scazuta (media acestei supravietuiri este de 6-9 luni), unii dintre pacienti par sa beneficieze mai mult de tratament si, in anumite cazuri, sa aiba perioade lungi de supravietuire fara a se evidentia boala. Literatura de specialitate constituie un ghid modest pentru ingrijirea acestor pacienti, deoarece se bazeaza pe studiile retrospective mari, pe heterogenitatea tumorilor, pe selectia partinitoare a studiilor retrospective mici, individuale si pe riabilitatea atat a definirii sindromului, cat si a profunzimii analizelor efectuate pentru identificarea locului de origine a neoplaziei.
Deoarece nu este acceptata o definitie universala a sindromului CNCLNP, un neoplasm ocult cu aderat ar trebui sa indeplineasca urmatoarele criterii: 1) sa existe o
biopsie care sa dovedeasca prezenta neoplaziei, 2) anamneza, examinare fizica, radiografie de torace, examinare TC abdominala si pelvina, hemoleucograma completa, analize biochimice, mamografie (femei), nivelele de gonadotropina corionica |3 (PhCG) (la barbati), nivelele alfafetoproteinei (AFP) (la barbati), nivelele antigenului prostatic specific (PSA) (la barbati) nerevelatoare, 3) eluarea histologica sa nu demonstreze prezenta unei
tumori primitive la locul de biopsie si 4) lipsa examenelor suplimentare de diagnostic (fiind prezente cele bazate numai pe datele de laborator si pe examinarea morfopa-tologica) pentru identificarea originii neoplaziei primitive. Asemenea teste diagnostice ar putea include, de exemplu, colonoscopia la pacientii a caror examinare rectala evidentiaza prezenta unui scaun guaiac-pozitiv sau o examinare meticuloasa otolaringologica la pacientii care prezinta un carcinom cu celule scuamoase la nivel cervical. Odata cu intelegerea mai buna a istoriei naturale a diverselor tumori si cu folosirea de rutina a CT-ului, ca si a studiilor morfopatologice detaliate, se descopera multe cazuri care corespund definitiei de CNCLNP, dar pentru care exista o suspiciune crescuta asupra faptului ca un anumit organ este locul de origine al neoplaziei. Datele epidemiologice sugereaza faptul ca incidenta cancerelor ale caror punct de plecare este clasificat ca si necunoscut este in scadere. CNCLNP reprezinta probabil 2-3% dintre toate cancerele diagnosticate curent, pe cand s-a estimat ca 10-l5% dintre toate cancerele s-au incadrat in aceasta categorie in ultima decada. Cei mai multi pacienti cu CNCLNP au peste 60 de ani.
CONSIDERATE BIOLOGICE Comportamentul biologic al CNCLNP-urilor este unic ativ cu cel al altor neoplazii nonhematopoietice. Cancere cum ar fi cel de san sau
prostata reprezinta cauze relativ rare de CNCLNP. Cancerele primitive ale sanului, de exemplu, sunt identificate aproape intotdeauna fie inainte, fie simultan cu metastazele. Mai mult, cancerele care se prezinta sub forma CNCLNP prezinta deseori trasaturi neobisnuite ale metastazarii (de ex., cancerul pancreatic cu metastaze osoase). Faptul pentru care o metastaza tumorala apare mai degraba in locuri situate la distanta de tesutul de origine sugereaza ca leziunile genetice subiacente CNCLNP determina aparitia unui fenotip agresiv distinct. Frecvent,
biopsia unei zone afectate arata o diferentiere histologica slaba, care reprezinta corespondentul morfologic al comportamentului biologic. Tendinta tumorilor CNCLNP de a se dezvolta la distanta implica si faptul ca celulele maligne pot prolifera in absenta unor factori de gazda specifici (ex., proteine care stimuleaza cresterea, suport scular) care sunt importanti in dezvoltarea celor mai multe cancere tipice. Desi datele genetice si fiziologice care pot fi luate in considerare pentru istoricul natural distinctiv al neoplasmelor CNCLNP sunt insuficiente, totusi liniile celulare derite din aceste tumori pot avea anomalii ale cromozomului 1, trasatura asociata in general cu neoplazia ansata.
EXAMENUL CLINIC, EVALUAREA DIAGNOSTICA SI MORFOPATOLOGICA Anamneza si examenul obiectiv Pacientii prezinta o rietate de simptome si semne, ce includ fatigabiliate, pierdere ponderala si alte simptome sistemice, durere, sangerare anormala, marirea abdomenului, mase tumorale subcutanate si limfadenopatie. Odata ce s-a determinat prezenta cancerului metastatic primitiv, abordarea in continuare a cazului trebuie sa implice eforturi considerabile pentru identificarea locului de origine al neoplaziei sau pentru clasificarea morfopatologica a metastazelor, in scopul de a decide tratamentul optim. Cu toate ca, de obicei, nu sunt reletoare, un istoric amanuntit si un examen fizic atent ar putea sa conduca la obtinerea de indicii ale originii primitive a tumorii. Pacientul ar trebui interogat despre dureri epigastrice, care, daca sunt prezente, ar putea sa conduca la descoperirea unui carcinom pancreatic sau al oricarei alte neoplazii a tubului digestiv. Simptomele care se refera la o anumita localizare (ex.:
tuse nou aparuta, hematochezie, hemoptizie, modificari ale tranzitului intestinal, sangerari ginale neobisnuite, secretie la nivelul sanului) ar trebui eluate prompt, in vederea unui diagnostic specific. Expunerea ocupationala la azbest, de exemplu, ar trebui sa ridice suspiciunea de mezoteliom. Absenta fumatului reduce suspiciunea de cancer pulmonar, dar nu o exclude. Antecedente de cauterizare a unei leziuni cutanate, polipectomie colonica, dilatatie si chiuretaj uterin sau biopsie de prostata ar trebui sa sugereze o trecere in revista a histologiei originale. in afara de a deduce localizarea zonei afectate ( mai sus), examenul fizic este probabil nerevelator pentru altce, daca nu s-a efectuat anterior o examinare pelvina si rectala atenta.
Revederea examenului morfopatologic Cel mai important aspect al studierii unui pacient cu CNCLNP il prezinta eluarea tesutului obtinut prin biopsie. Datele cruciale care sa indrume la locul de origine al tumorii sau sa conduca tratamentul pacientului se pot obtine printr-o revedere atenta a caracteristicilor tumorale microscopice, imunohistochimice, ultrastruc-turale, imunologice, ale cariotipului si de biologie moleculara. In primul rand, daca examenul bioptic original este inadect fie pentru precizarea diagnosticului de neoplazie, fie pentru realizarea unor studii suplimentare specializate, rebiopsierea este absolut necesara. Clinicianul trebuie sa aiba o relatie de lucru stransa cu anatomopatologul specializat in eluarea diverselor tumori, in special atunci cand organul de origine este incert. Atat biopsia initiala, cat si cea ulterioara trebuie realizate astfel incat sa se preleveze tesut pentru 1) fixarea de rutina pentru microscopul optic, cat si pentru analizarea histochimica si imunohistochimica, 2) inghetare in vederea izolarii ADN-ului sau pentru eluari imunologice suplimentare (metode de detectare bazate pe anumiti anticorpi, de exemplu, nu pot fi folosite pentru fixarea unui tesut bagat in parafina) si 3) fixarea, de obicei in glutaraldehida, pentru analize ultrastructurale. Tesuturile proaspete pot fi dezagregate intr-o suspensie unicelulara, in scopul realizarii unei culturi pe termen scurt pentru analiza citogenetica.
Daca analizele histologice de rutina nu pot preciza tesutul de origine (ex.: structuri glandulare intr-un adenocarcinom, corpi psamomatosi la nivelul cancerului orian sau
tiroidian sau arhitectura fusiforma in sarcoame), pot fi utile studiile histochimice speciale. De exemplu, pozitivitatea la mucina este utila unui adenocarcinom slab diferentiat. Reeluarea microscopica, inclusiv a analizelor histochimice, evidentia faptul ca aproximativ 60% dintre tumorile CNCLNP sunt adenocarcinoame, and, de obicei, originea la nivelul capului, gatului sau plamanului. Pentru restul neoplasmelor slab diferentiate, analizele imunohistochimice, citogenetice si de biologie moleculara pot fi extrem de utile in identificarea sarcoamelor, carcinoamelor cu celule germinative, alimfoamelor, neoplasmelor neuroendocrine (incluzand melanomul) si a altor tumori al caror diagnostic ar sugera o abordare terapeutica mult mai specifica.
Analizele imunohistochimice Detectarea anticorpilor impotri componentelor celulare specifice si a capacitatii acestora de legare prin metode sensibile de vizualizare, cum sunt cea care foloseste peroxidaza si cea care foloseste strepta-vidin-biotina, a facut posibila caracterizarea tumorilor care nu au fost identificate prin tehnici standard. Din moment ce in cele mai multe situatii un singur anticorp nu este suficient de specific pentru a identifica cu certitudine locul de origine al tumorii, este necesara folosirea unei baterii de reactivi. Tabelul 101-l ofera o lista de antigene, care pot sa fie eluate prin analize imunohistochimice, ale tumorilor nediferentiate sau slab diferentiate. Este importanta in mod deosebit excluderea diagnosticului de limfom, prin utilizarea unor
anticorpii de grup sanguin" class="alin2">anticorpi care reactioneaza cu antigenele comune leucocitare (LCA, CD45). Prezenta de LCA sugereaza faptul ca pacientul are un neoplasm limfatic si are aceleasi sanse de raspuns la tratament ca si in cazul in care nu exista ambiguitate de diagnostic. Aproape jumatate dintre pacientii cu limfom histologic agresiv pot fi vindecati cu o combinatie de citostatice ( modulul 113). Detectarea imunohistochimica a tipurilor specifice de filamente proteice este utila pentru identificarea carcinoamelor si sarcoamelor. Prezenta cheratinei sugereaza carcinom, din moment ce toate tumorile epiteliale contin aceasta proteina. Totusi, anumite sarcoame, mezotelioame si tumori celulare germinative sunt, de asemenea, cheratino-pozitive, crescand necesitatea folosirii judicioase a unei baterii de markeri imunohistochimici. Sarcoamele pot sa interactioneze cu anticorpii antidesmina. Carcinoamele de prostata, san si
tiroida sunt sugerate de reactia cu anticorpii la PSA sau de fosfataza alcalina prostatica, proteinele din lichidul chistic sau de tiroglobulina. Imunohisto-chimia poate, de asemenea, sa identifice subgrupurile de sarcoame, incluzand rabdomiosarcoamele (mioglobulina) si angiosarcomul sau sarcomul Kaposi (factor VIII). Descoperirea AFP-ului, |3hCG-ului sau a fosfatazei alcaline placentare este foarte utila in definirea originii tumorale a nivelului celulelor germinative. Proteina S-l00 este prezenta, de fapt, la nivelul tuturor melanoamelor primitive sau metastatice, inclusiv la
rietatea amelanotica, dar aceasta din urma este dificil de clasificat prin tehnici de rutina. Totusi, prezenta proteinei S-l00 este, de asemenea, obserta in multe alte tumori de origine neuroendocrina (ex.: cancerul pulmonar cu celule mici, carcinoidul, neuroepiteliomul); un marker mult mai specific pentru melanoame este antigenul HMB45 (melanomul negru uman).
Alte moduri de abordare a diagnosticului Analiza ultrastructurala prin microscopie electronica poate identifica jonctiunile intercelulare (ex.: desmosoame, care sunt tipice pentru cancerele epiteliale), granulele neuroendocrine, melano-soamele si filamentele musculare, care pot fi utile in identificare tesutului de origine a tumorii. Analizele citogenetice ale tumorilor solide reprezinta o metoda de clasificare a neoplasmelor asociata cu translocatie cromozomiala specifica sau alte anormalitati genetice si sunt folosite din ce in ce mai mult (elul 101-l). Anomaliile citogenetice pot fi, de asemenea, determinate prin fluorescenta hibridizarii in situ cu probe specifice cromozomiale, o tehnica care nu necesita diviziunea celulara, asa cum este necesar in cazul analizei traditionale a cariotipului. Tesuturile proaspete pot fi necesare pentru detectarea receptorilor de
estrogen sau progesteron, atunci cand exista posibilitatea existentei cancerului de san, sau a antigenilor care nu sunt rezistenti la fixare (asa cum sunt cei descoperiti in anumite celule T). In plus fata de analizele imunologice, limfoamele pot fi diagnosticate folosind tehnici moleculare de abordare a ADN-ului izolat din tesutul tumoral pentru a detecta rearanjamentele genice specifice limfoamelor, cum sunt cele ale imunoglobulinelor, receptorilor celulelor T sau genelor bcl-2. Din moment ce cantitati mici de ADN sunt necesare pentru amplificare prin reactia de polimerizare in lant, blocurile tisulare parafinate pot fi suficiente pentru diagnostic. in plus, s-a descoperit faptul ca tumorile au rearanjari cromozomiale specifice dobandite sau mutatii ale genelor care controleaza cresterea si diferentierea, astfel incat detectarea ADN-ului alterat si/sau a productiei de gene alterate deveni din ce in ce mai utila pentru diagnostic.
Studii suplimentare Daca reeluarea patologica esueaza in silirea unei descrieri histologice care sa rapunda la chimioterapie, este putin probabil ca alte teste suplimentare, mai scumpe, sa aduca un beneficiu pacientului si, de aceea, ele trebuiesc efectuate numai in anumite cazuri. La femeile cu metastaze de adenocarcinom sau de carcinom slab diferentiat ar trebui efectuata o mamografie, desi rezultatul diagnostic al acesteia este slab, cu exceptia pacientelor cu metastaze axilare. Folosirea unei examinari TC abdominale/pelvine conduce la identificarea locului tumorii primitive la aproximativ 35% dintre pacienti si reduce cu siguranta cazurile de cancer pancreatic in care localizarea tumorii primitive este necunoscuta inainte de deces. Daca sa masuram sau nu de rutina concentratia serica a markerilor tumorali, cum sunt AFP, |3hCG, antigenul carcinoembrionar (CEA), CA-l25 (asociat cu cancerul de or) si PSA, ramane o problema controversata. Multe adenocarcinoame diferite produc CEA, CA-l25 sau ambele; acesti markeri sunt utili pentru urmarirea raspunsului la terapie mai degraba decat pentru identificarea tumorii primitive. Mai mult, tumorile colonice slab diferentiate nu produc, in mod frecvent, CEA, iar pacientii cu hipertrofie benigna de prostata pot avea nivele serice de PSA usor crescute, scazand increderea in acesti markeri pentru definirea tumorii primitive la un pacient cu metastaze. Numeroase studii au aratat un beneficiu scazut al radiografiilor cu substanta de contrast (examen baritat gastric si duodenal, clisma baritata sau pielograma intravenoasa) la pacientii cu metastaze cancerigene fara a cunoaste tumora primiti si care nu au simptome sau semne specifice ale afectarii gastrointestinale sau ale tractului urinar. Mai mult, autopsiile arata ca cel mai probabil loc pentru originea tumorii primitive pare a fi tesutul epitelial de la nivelul plamanului, stomacului, colonului si rinichiului, de unde se dezvolta tumori care raspund slab la chimioterapie, ceea ce minimalizeaza impactul terapeutic al unui astfel de diagnostic. Studiile inzive suplimentare sunt indicate daca simptomatologia sugereaza locul de origine al tumorii. De exemplu, evidenta radiologica a afectarii plamanului sau mediastinului indica bronhoscopia, pentru excluderea cancerului pulmonar. in cazurile relativ neobisnuite de metastaze ale cancerului cu celule scuamoase ce prezinta adenopatie inghinala, ar trebui efectuate anoscopia sau colposcopia, pentru detectarea unui eventual carcinom al vulvei, cervixului, ginului, penisului sau anusului, toate fiind curabile, chiar si cu metastaze la nivelul nodulilor limfatici. Un sumar al eluarilor rezonabile pentru diagnostic este prezentat in elul 101-2.
TRATAMENT
Subgrupe de prognostic Indiferent de rsta pacientilor, excluderea neoplasmelor traile si potential curabile este importanta. Pacientii cu carcinom cu celule scuamoase au o durata medie de supravietuire (9 luni) ce mai mare decat cei cu adenocarcinoame sau neoplasme neclasificate (4-6 luni). Daca datele de laborator indica faptul ca cel mai probabil neoplasm este un limfom, o tumora a celulelor germinative, un sarcom, o tumora neuroendocrina sau un cancer de san sau de prostata, atunci trebuie administrata terapia cea mai adecta bolii. Pacientii cu limfom sau cu neoplasm al celulelor germinative pot fi vindecati printr-o combinatie chimioterapica. in cazul altor neoplazii, ar trebui luate in considerare chimio-terapia paliati (pentru sarcom sau tumorile neuroendocrine sau ale sanului) sau terapia hormonala (pentru cancerul de san sau de prostata). Desi microscopia electronica este deseori necesara pentru diagnostic, tumorile neuroendocrine (in special daca sunt anaplastice) se asteapta sa raspunda la chimioterapia bazata pe cisplatina.
Pacientii la care poate fi identificata tumora primiti au o evolutie oarecum mai buna decat aceia la care aceasta nu mai poate fi definita. in general, factorii de prognostic favorabil identificati prin analize multiple ale unui numar mare de pacienti cu CNCLNP includ afectarea de zone limitate (in special daca este prezenta limfadenopatia) si histologie neuroendocrina. Pacientii pot fi incadrati deseori ca and una sau mai multe trasaturi clinice sau sindroame ce sugereaza o forma specifica ce poate beneficia de terapie (elul 101-3).
SINDROMUL CANCERULUI NECUNOSCUT AL CELULELOR GERMINATIVE EXTRAGONADALE Un subgrup de pacienti cu carcinom slab diferentiat si cu loc de debut necunoscut raspunde foarte bine la chimioterapie. Acesti pacienti prezinta una sau mai multe dintre trasaturile: rsta sub 50 de ani; tumori care implica structuri centrale, parenchim pulmonar sau noduli limfatici; concentratii serice crescute ale AFP sau |3hCG; evidenta cresterii tumorale rapide; sau responsivitatea tumorala la administrarea anterioara de radio- sau chimioterapie. Chimioterapia bazata pe cisplatina a condus la o supravietuire pe termen lung a unui numar destul de mare de pacienti care au aceste caracterictici, in special aceia care au un status al performantelor favorabil la momentul diagnosticului, sugerand faptul ca neoplasmul acestora se comporta ca si tumori ale celulelor germinative. Daca toti pacientii cu carcinom slab diferentiat (inclusiv cu adenocarcinom slab diferentiat) sunt tratati cu un regim chimioterapie identic cu cel destinat pacientilor cu cancer al celulelor germinative (ex.: cisplatina plus etoposid sau vinblastin, deseori si cu bleomicina) ( modulul 98), aproape un sfert dintre acestia vor raspunde complet, iar o treime vor avea un raspuns partial. Pacientii a caror boala nu raspunde la doua cicluri de terapie nu mai trebuie tratati la fel in continuare. Aproximativ unul din sase pacienti supravietuieste mai mult de 5 ani fara semne evidente de boala. Indivizii cu carcinom slab diferentiat raspund mult mai bine la combinatia de citostatice decat cei ale caror tumori au intr-o oarecare masura trasaturi mult mai bine conturate. Pacientii cu carcinom sau adenocarcinom slab diferentiat ale caror tumori au anomalii ale cromozomului 12, asemanatoare cu cele descrise la pacientii cu cancer dovedit al celulelor germinative, raspund mult mai bine la chimioterapia bazata pe platina decat pacientii cu trasaturi similare, dar ale caror tumori nu au aceste anomalii citogenetice.
carcinomatoza peritoneala la femei Pacientele care au marire de abdomen si prezenta de masa tumorala pelvina sau durere sau care sunt descoperite ca au adenocarcinom la nivelul cavitatii peritoneale, dar fara a sti locul de origine al acestuia, beneficiaza, de asemenea, de chimioterapie pe baza de platina. Acest sindrom a fost denumit carcinom seros papilar peritoneal primitiv sau carcinom seros extra-orian multifocal. Pe cand cancerul de san sau neoplasmul gastrointestial poate determina aceste caracteristici, carcinomatoza peritoneala este cel mai obisnuit determinata de cancerul orian, chiar si la pacientele cu ore aparent normale la momentul laparotomiei. In special, daca la examinarea morfopatologica sunt prezentati corpii psamomi, sau conuratia papilara sau este prezenta o concentratie serica crescuta a CA-l25, femeile cu adenocarcinom al cavitatii peritoneale, fara a sti tumora primiti, ar trebui sa beneficieze de rezectie chirurgicala maxima, urmata de chimioterapie bazata pe cisplatina. Raspunsul specific la o asemenea terapie, in functie de stadiul tumorii, pare a fi abil cu acela
al pacientilor cu cancer orian. Aproximativ 10% dintre pacientele care sunt in aceasta situatie pot supravietui fara semne de boala 2 ani dupa diagnostic.
CARCINOMUL NODULILOR LIMFATICI AXILARI LA FEMEI Femeile
cu adenopatie axilara dovedita a fi adenocarciom sau carcinom slab diferentiat ar trebui sa primeasca tratament adect stadiului II de cancer mamar, indiferent daca, dupa o examinare atenta a sanilor sau dupa mamografie, este sugerat sau nu diagnosticul de cancer primitiv de san si indiferent daca receptorii pentru progesteron sau estrogeni sunt sau nu detectati in nodului limfatic. Chiar daca nu se descopera nici o formatiune tumorala la nivelul sanului, o recadere la nivelul sanului, se dezvolta la o jumatate dintre aceste paciente daca nu se practica mastectomia. Terapia generala adecta include fie mastectomia radicala modificata, fie iradierea sanului pentru a reduce riscul de recidi locala. in plus, terapia sistemica adjunta (chimioterapia si/sau tamoxifen, in functie de menopauza si daca au fost sau nu au fost descoperite proteine receptoare pentru estrogeni la nivelul nodulilor axilari) ar trebui luata in considerare, in vederea scaderii riscului dezvoltarii cancerului metastatic evident al sanului ( modulul 91). Terapia adjunta sistemica poate fi administrata inainte de iradierea locala definiti. Femeile cu metastaze axilare, fara evidentierea unui cancer primitiv al sanului, par a avea aceeasi durata lunga de supravietuire fara semne evidente de boala ca si pacientele cu cancer de san tipic in stadiul II.
metastazele ososase la barbati In mod special, daca leziunile sunt osteoblastice, ar trebui masurate concentratiile serice ale PSA-ului, din moment ce probabilitatea unui carcinom al prostatei este mare la acesti pacienti. Terapia hormonala empirica (ex.: leuprolid si flutamid) trebuie luata serios in considerare.
METASTAZE ALE NODULILOR LIMFATICI CERVICALI Pacientii
care prezinta mase tumorale la nivelul gatului ar trebui considerati ca and o tumora primiti a tractului aerodigestiv superior (de obicei denumita cancer al gatului si capului) pana cand este demonstrata o alta sursa a acestor adenopatii. in special, daca analizele morfopatologice sugereaza o histo-logie scuamoasa si daca adenopatia este in zona cervicala superioara sau medie, ar trebui realizat un examen atent al urechilor, nasului si gatului, inclusiv o laringoscopie directa, nasofaringoscopie si biopsii luate la intamplare din diverse zone. Ar trebui, de asemenea, realizata o examinare si eluare atenta tiroidiana, pentru a exclude o tumora primiti tiroidiana, in special daca histologianu este clar scuamoasa. in mod deosebit, pentru pacientii al caror loc de origine a tumorii este descoperit la nivelul capului sau gatului, terapia locala definiti (iradiere externa sau rezectie radicala a tumorii de la nivelul gatului) combinata cu chimioterapia bazata pe platina ar putea conduce la prelungirea duratei de viata ( modulul 89).
ADENOCARCINOMUL SI METASTAZELE HEPATICE Desi metasta-
zele hepatice dovedite a fi de natura adenocarcinomatoasa nu sunt la fel de bine caracterizate ca si sindromul necunoscut al cancerului celulelor germinative (si nici la fel de responsive la terapie), exista probabilitatea mare a existentei unei
tumori primitive gastrice, biliare sau colorectale. O crestere a concentratiei serice a CFA, in acest context, ar reprezenta o doda in plus care sa sugereze o neoplazie gastrointestinala. Este util sa se faca o sigmoido- sau colonoscopie pentru a exclude prezenta unei potentiale tumori colonice obstructive. Daca este descoperita tumora, rezectia poate fi benefica, in functie de marimea tumorala; chiar daca nu este gasita o tumora, tratamentul cu combinatia de 5-fluorouracil si leucovorin este paliativ pentru unii pacienti cu neoplazie gastrointestinala metastatica banuita. Deoarece acest regim chimioterapie determina aparitia unei diarei severe si chiar amenintatoare a vietii, precum si datorita posibilitatii unei rezistente relative la acest tratament a tumorilor gastrointestinale, pacientii ar trebui sa fie pusi in tema cu aceste riscuri inaintea inceperii unei asemenea terapii.
Pacientii care nu se incadreaza intr-una dintre categoriile precedente, ar trebui tratati paliativ. La anumiti pacienti, aceasta obsertie este adecta. De exemplu, indivizii la care nu exista evidenta unei boli metastatice suplimentare si la care a fost rezecat un nodul pulmonar solitar ce continea celule maligne pot sa beneficieze de o terapie definit a tumorii pulmonare primitive. Terapia de iradiere este indicata la pacientii cu boala locala care determina dureri osoase sau afectare neurologica. Subgrupul cel mai mare si cel mai putin responsiv este reprezentat de cei cu adenocarcinoame moderate sau bine diferentiate. Combinatia de citostatice este frecvent utilizata la acesti pacienti; totusi, rata de raspuns la regimurile de citostatice cu "gama mare de acoperire\" [ex.: FAM (5-fluorouracil, doxorubicina, mitomicina C), FACP (5-fluorouracil, doxorubicin, ciclofosfamida, cisplas-tina)] sau la ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposid), este in general buna, sub 50%, in special daca sunt exclusi pacientii cu adenocarcinom slab diferentiat, care au o rata mare de raspuns; raspunsurile complete sunt rare. Regiunile ce contin mitomicina C se asociaza cu riscul de aparitie al sindromului hemolitico-uremic. in anumite studii, pacientii cu un status bun al performantelor, a caror boala este limitata, tesuturile moi sau care este extinsa numai deasupra diafragmului au o rata mai buna de raspuns la terapie. in timp ce pacientii a caror boala raspunde la tratament par a avea o supravietuire mai buna decat a celor a caror boala nu raspunde, diferenta pare a fi legata de caracteristicile tumorale, mai degraba decat de efectul benefic al chimioterapiei.Inainte sa se inceapa un tratament citostatic la pacientii cu CNCLNP, ar trebui cantarite atent beneficiul si toxicitatea. Pe cand anumite studii randomizate arata beneficiul uneia sau al alteia dintre formele de terapie, aceste studii sunt marcate de numarul mic de pacienti si de controlul inadect al potentialilor factori de prognostic. in functie de motitie, de accepilitate si disponibilitate, pacientii cu CNCLNP pot fi candidati la eluarea unor noi terapii (faza 1).
