Tesuturile moi cuprind muschii, tendoanele, tesutul adipos, tesutul fibros, tesutul sinovial, vasele si nervii. Aproximativ 60% dintre sarcoamele tesuturilor moi se dezvolta la nivelul extremitatilor, cu implicarea de trei ori mai des a membrelor inferioare decat a celor superioare. Treizeci de procente se dezvolta la nivelul trunchiului, dintre care 40% se afla retroperi-toneal. Restul de 10% se dezvolta la nivelul capului si gatului.
INCIDENTA Aproximativ 6.400 de cazuri noi de sar-coame ale tesuturilor moi au aparut in Statele Unite in 1996. Incidenta anuala, in functie de varsta, este de aproximativ 2 la 100.000 de locuitori, dar aceasta incidenta variaza cu varsta si cu tipurile de neoplasm incluse in definitie. Sarcoamele tesuturilor moi reprezinta 0,7% dintre toate cancerele in populatia generala si 6,5% dintre neoplasmele la copin.
EPIDEMIOLOGIE Transformarea maligna a tumorilor benigne de la nivelul tesuturilor moi este extrem de rara, cu exceptia tumorilor maligne de la nivelul tecii nervilor periferici (neurofibrosarcoame, schwanom malign), care se pot dezvolta din neurofibroamele pacientilor cu neurofibromatoza. Au fost incriminati in patogeneza sarcoamelor tesuturilor moi cativa factori etiologici.
Factori de mediu Traumatismele sau leziunile anterioare sunt rareori incriminate, dar sarcoamele se pot dezvolta la nivelul cicatricilor tisulare rezultate in urma unei operatii chirurgicale, a arsurilor, a fracturilor sau a imtelor de corpi straini. Carcinogenele chimice, cum ar fi hidrocarburile policiclice, azbestul si dioxina, pot fi implicate in patogeneza.
Factori iatrogeni Sarcoamele oaselor sau ale tesuturilor moi apar la pacientii neoplazici care sunt tratati cu radioterapie si care supravietuiesc cel putin 5 ani. Tumora se dezvolta aproape intotdeauna la nivelul zonelor iradiate. Riscul creste odata cu timpul.
Virusurile Asocierea sarcomului Kaposi (SK) cu virusul imunodeficientei umane (HIV) tipul 1 a condus la studierea rolului virusurilor in patogeneza SK. Secventele de ADN asemanatoare cu virusurile herpetice au fost demonstrate in SIDA asociata cu SK, SK clasic si la barbatii homosexuali HlV-negativi si cu SK, conducand la ipoteza ca acest nou virus herpetic [virusul herpetic uman (VHU-8)] poate fi un factor etiologic comun pentru toate cele trei variante de SK.
Factori imunologici Imunodeficienta congenitala sau dobandita, inclusiv terapia imunosupresiva, se asociaza sau influenteaza dezvoltarea sarcoamelor.
Factori genetici Sindromul Li-Fraumeni este un sindrom neoplazic familial, in care indivizii afectati au anormalitati ale liniei germinative ale genei supresoare tumorale p53 si au o incidenta crescuta a sarcoamelor tesuturilor moi si a altor neoplazii, inclusiv cancer de san, osteosarcom,
tumori cerebrale,
leucemie si carcinom al corticosuprarenalei (modulul 84). Neurofibromatoza 1 (NF-l, forma periferica, boala Recklinghausen) se caracterizeaza prin neurofibroame multiple si pete cafe au lait. Neurofibroamele sufera ocazional o degenerare maligna, devenind tumori maligne ale tecii nervilor periferici. Gena pentru NF-l este localizata in regiunea pericentromerica a cromozomului 17 si codifica neurofi-bromina, o proteina supresoare tumorala cu activitate activatoare a GTP-azei care inhiba functia Ras (modulul 375). Mutatia liniei germinative alocmv&uiRb-l (cromozomul 13ql4)lapacientii cu retinoblastom mostenit se asociaza cu dezvoltarea osteosar-comului la cei care supravietuiesc retinoblastomului si a sarcoamelor de tesuturi moi nelegate de radioterapie. Alte tumori de tesuturi moi, cuprinzand tumorile dermoide, lipoamele, leiomioamele, neuroblastoamele siparaganglioamele, demonstreaza, ocazional, o predispozitie familiala.
Factorul de crestere asemanator insulinei (IGF) tipul 2 este produs de unele sarcoame si se presupune ca actioneaza atat ca un factor de crestere autocrin, cat si ca un factor de motilitate care promoveaza metastazarea. Anticorpii impotriva receptorilor IGF-l blocheaza stimularea cresterii in vitro de catre IGF-2, dar nu afecteaza motilitatea indusa de IGF-2. Daca este secretat in cantitati mari, IGF-2 poate produce hipoglicemie ( modulele 102 si 335).
CLASIFICARE Se recunosc aproximativ 20 de tipuri diferite de sarcoame, pe baza caracteristicilor care le diferentiaza de tesutul normal. De exemplu, rabdomiosarcoamele arata prezenta de
fibre musculare scheletice cu striatii incrucisate; leiomiosarcoamele contin fascicule intrepatrunse de celule fusiforme, reprezentand fibre musculare netede.; liposarcoamele contin adipocite; iar angiosarcoamele contin o retea bogata de vase de sange. Cand nu este posibila caracterizarea precisa a tipului de sarcom, tumorile sunt denumite sarcoame neclasificate. Toate sarcoamele primitive osoase pot, de asemenea, sa se dezvolte de la nivelul tesuturilor moi (de exemplu, osteosarcom extrascheletal, sarcom extrascheletal Ewing si condrosarcom extrascheletal). Entitatea histiocitom fibros
malign include un numar mare de tumori clasificate anterior ca fibrosarcoame sau ca variante pleiomorfe ale altor sarcoame si se caracterizeaza printr-un amestec de celule (fibroase) fusiforme si celule (histiocitare) rotunde, avand un aspect etajat, cu frecvente celule gigante si zone de pleiomorfism.
Pentru scopurile tratamentului, cele mai multe sarcoame ale tesuturilor moi pot fi luate la un loc, alegerea tratamentului depinzand in principal de stadiul bolii. Totusi, unele aspecte ale istoricului natural necesita ca diagnosticele histologice specifice sa fie luate in considerare pentru tratamentul si urmarirea lor. De exemplu, termenul de liposarcom indica histogeneza de la nivelul tesutului adipos, dar nu ofera indicatii asupra comportamentului lor biologic. Liposarcoamele pleiomorfe si liposarcoamele nediferentiate se comporta ca si alte sarcoame cu grad inalt de malignitate; in schimb, liposarcoamele bine diferentiate (denumite mai corect ca tumori lipomatoase atipice) nu au potential de metastazare, iar liposarcoamele mixoide metastazeaza rar, dar, atunci cand o fac, au o predilectie pentru zone metastatice neobisnuite, ce contin tesut adipos, cum ar fi retroperitoneul, mediastinul si tesutul subcutanat. Rabdomiosarcoamele, sarcomul Ewing si alte sarcoame cu celule mici tind sa fie mult mai agresive, chiar daca sunt de dimensiuni mici, si raspund mult mai bine la citostatice decat multe dintre sarcoamele tipice ale tesuturilor moi.
DIAGNOSTIC Cel mai obisnuit semn este o masa tumorala asimptomatica. Simptomele mecanice care se refera la presiune, tractiune sau pensarea nervilor sau muschilor apar, in special, in cazul tumorilor mari. Orice masa tumorala noua si persistenta sau care se mareste ar trebui biopsiata fie cu ajutorul unui ac (punctie-biopsie) fie, de preferat, printr-o mica incizie, plasata astfel incat sa fie inclusa in excizia ulterioara fara compromiterea rezectiei definitive. Sarcoamele tind sa metastazeze mai degraba pe calea sanguina decat pe cea limfatica. In consecinta, incidenta metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici este mica (5%) pentru cele mai multe dintre aceste tumori, desi este mai mare (17%) pentru altele - exemplu: sarcoamele sinoviale si epiteloide, sarcomul cu celule clare (melanomul partilor moi), angiosarcomul si rabdomiosarcomul. Parenchimul pulmonar este locul cel mai frecvent de metastazare a sarcoamelor. Exceptiile sunt reprezentate de leiomiosarcoamele ce provin din tractul gastrointestinal, si care metastazeaza la nivelul ficatului; liposarcoamele mixoide, care au predilectie pentru tesutul adipos; si sarcoamele cu celule clare, care pot metastaza la nivelul oaselor. Metastazele la nivelul sistemului nervos central sunt rare, cu exceptia cazului de sarcom alveolar al tesuturilor moi.
Evaluare radiologica Imaginea tumorii primitive este cel mai bine realizata prin imagini radiografice si prin RMN, pentru tumorile extremitatilor, capului si gatului, si prin tomografie computerizata (TC) pentru tumorile toracelui, abdomenului sau ale cavitatii retroperitoneale. Radiografia si TC a toracelui sunt importante pentru detectarea metastazelor pulmonare. Pot fi indicate si alte studii imagistice, in functie de simptomele, semnele sau histologia tumorii.
SISTEMELE DE STADIALIZARE Gradul histologic si marimea tumorii primitive sunt factorii de prognostic cei mai importanti. Tumorile sunt stadializate in functie de doua sisteme: sistemul de stadializare al Comisiei Americane a Cancerului (CAC) si sistemul de stadializare al Societatii Tumorilor Musculoscheletice.
Sistemul de stadializare CAC Gradul histologic al tumorii este principalul factor de stadializare. Tumorile (bine diferentiate) de grad 1 sunt in stadiul I; tumorile (moderat diferentiate) de grad 2 sunt in stadiul II si tumorile (slab diferentiate) de grad 3 sunt in stadiul III. Aceasta stadializare se face, in plus, si pe baza marimii tumorale, dupa cum urmeaza: A (
tumora cu diametrul < 5 cm) si B (tumora cu diametrul > 5 cm). Tumorile cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici sunt in stadiul IV A, iar cele cu metastaze la distanta sunt in stadiul IV B.
Sistemul de stadializare al Societatii Tumorilor Musculo-scheletale Acest sistem se bazeaza pe gradul si localizarea timentala. O cifra romana arata gradul tumoral: stadiul I - tumora cu grad mic de malignitate, stadiul II - tumora cu grad inalt de malignitate si stadiul III include toate tumorile de orice grad, care au metastaze limfatice sau la distanta. In plus, tumorii ii este atribuita o litera care arata localizarea timentala. Litera A este pentru tumorile care sunt intratimentale (ex., localizate la acelasi timent al tesutului moale ca si tumora initiala), iar litera B este destinata tumorilor extratimentale (ex., care se extind intr-un timent adiacent din tesutul moale sau in os). Deci, o tumora in stadiul I A este o tumora cu malignitate joasa, localizata la timentul de origine, pe cand o tumora in stadiul I B este o tumora cu malignitate redusa, care se extinde dincolo de timentul original.
PROGNOSTIC Prognosticul este in legatura cu stadiul, avand o rata a supravietuirii de 75% pentru CAC stadiul I, 55% pentru stadiul II si 29% pentru stadiul III. Supravietuirea la 5 ani pentru stadiul IV este < 20%, dar un numar mic de pacienti din aceasta categorie pot fi vindecati. Cei mai multi pacienti cu stadiul IV de boala decedeaza in 6-l2 luni, dar exista o mare varietate a supravietuirii, iar pacientii pot trai cu boala care progreseaza lent pentru mai multi ani.
TRATAMENT Chirurgical Sarcoamele tesuturilor moi tind sa se dezvolte de-a lungul urilor fasciale in zonele cu rezistenta cea
mai mica. Ca rezultat, tesuturile moi inconjuratoare sunt comprimate si formeaza o pseudocapsula, ceea ce da sarco-mului aspectul unei tumori bine incapsulate. Aceasta este intotdeauna inselatoare, deoarece "enucleerea\" sau excizia marginala a tumorii determina o probabilitate intre 50 si 90% a recurentelor locale. Excizia radicala cu o margine de siguranta care incorporeaza zona biopsiata reprezinta procedura chirurgicala standard pentru boala localizata. Folosirea in plus a radioterapiei si/sau chimioterapiei imbunatateste rata controlului local si permite folosirea operatiei chirurgicale de crutare a membrului, cu o rata a controlului local abila cu cea obtinuta prin excizie radicala sau prin amputatie. Conferinta de Consens a Institutului National de Sanatate din 1984 recomanda operatia chirurgicala de crutare a membrului, in combinatie cu radioterapie adjuvanta si/sau chimioterapie, ca terapie eficienta pentru controlul local, cu exceptia situatiei in care nu se pot obtine margini de siguranta, cand iradierea este prohibita sau cand structurile neurovasculare sunt infiltrate, astfel incat rezectia va determina consecinte functionale serioase asupra membrului. Cand o operatie de crutare a membrului este realizata adecvat, rezulta o rata a recidivei locale de 10-l5%.
Radioterapie Radioterapia externa este un adjuvant al operatiei chirurgicale de crutare a membrului, ce imbunatateste controlul local. Administrarea preoperatorie a radioterapiei permite folosirea unor zone si a unor doze mai mici, dar determina o rata mai mare de complicatii la nivelul plagii. Cand radioterapia este facuta postoperator, zona de iradiere trebuie sa fie mai mare, astfel incat sa fie cuprins intregul camp chirurgical, iar doza trebuie sa fie mai mare, pentru a compensa hipoxia campului operator. Brahiterapia sau terapia interstitiala, in care sursa de iradiere este inserata in zona tumorala, poate fi la fel de eficace si, de asemenea, mai putin costisitoare si de durata mai scurta. Iradierea intraoperatorie nu a fost inca studiata.
Chimioterapie adjuvanta Rolul chimioterapiei adjuvante este controversat, cu exceptia sarcomului Ewing si a rabdomiosarcomului, unde este metoda standard. Chi-mioterapia combinata bazata pe doxorubicina imbunatateste supravietuirea fara semne de boala, dar este fara efect pe supravietuirea globala. Totusi, metaanalizele indica o scadere semnificativa a riscului de recadere (locala sau la distanta) si a decesului pacientilor cu sarcoame cu malignitate crescuta ale extremitatilor care au fost tratate cu chimioterapie adjuvanta. Aceasta abordare pare rationala pentru tumorile primitive cu malignitate crescuta. O abordare alternativa consta in tratarea acestor pacienti cu citostatice preoperator; pentru grupul de pacienti care raspund la acest tratament, se continua terapia adjuvanta postoperator, iar cei care nu raspund la acest tratament vor fi scutiti de toxicitatea acestei terapii sistemice. Nici una dintre strategii nu s-a dovedit superioara.
Boli avansate Metastazele sarcoamelor tesuturilor moi sunt in cea mai mare parte incurabile, dar peste 20% dintre pacientii care nu mai au semne clinice evidente de boala supravietuiesc pe termen lung. Intentia terapeutica, deci, este de a produce remisia completa prin chimioterapie si/sau chirurgical. Rezectia chirurgicala a metastazelor, atunci cand e posibila, reprezinta o parte componenta a tratamentului. Unii pacienti beneficiaza de excizii chirurgicale repetate ale metastazelor. In ciuda heterogenitatii lor histologice, sensibilitatea la citostatice a celor mai multe sarcoame ale tesuturilor moi este mica. Cele mai active citostatice sunt doxorubicina si ifosfamida, un analog al ciclofosfamidei. Exista o relatie intre doza si raspuns pentru aceste citostatice. Dacarbazina (DTIC) are o activitate modesta ca citostatic unic, dar are o activitate mai buna in combinatie cu doxorubicina. Vincristina, etoposidul si dactinomicina sunt eficiente in sarcomul Ewing si in rabdomiosarcom, in special la copii. Condrosarcoamele si leiomiosarcoamele dezvoltate la nivelul tractului gastro-intestinal nu raspund la cito staticele standard.
Regimurile cu doze intensive (de ex., unele dintre ele implicand doze mai mari si mai frecvente) de combinatii bazate pe doxorubicina si ifosfamida, cu aport de factor de crestere pentru ameliorarea mielosupresiei, pot imbunatati ratele de raspuns complet si partial. Dozele mieloablative de citostatice in combinatie cu transtul medular nu au at nici un succes.
