MENINGITELE VIRALE Manifestari clinice Sindromul meningitei rale consta din febra,
cefalee si iritatie meningeala, impreuna cu semne inflamatorii ale lichidului cefalorahidian (LCR) constand, in mod tipic, in pleiozitoza limfocitara, o proteinorahie usor crescuta si o glicorahie normala. Febra poate fi insotita de stare generala alterata, mialgii, anorexie,
greturi si varsaturi,
durere abdominala si/sau diaree. Nu este neobisnuita prezenta unei letargii sau somnolente usoare. Prezenta unor afectari mai profunde a starii de constiinta, cum ar fi stupoarea, coma sau confuzia marcata trebuie sa puna probleme de diagnostic. in mod similar, prezenta de convulsiilor,
paralizie de ner cranieni sau alte semne si simptome neurologice de focar sugereaza afectarea parenchi-matoasa, care nu este caracteristica pentru meningitele rale necomplicate. Cefaleea asociata cu meningita rala este in mod caracteristic cu localizare frontala sau retroorbitala si se asociaza deseori cu foto
fobie si durere la mobilizarea globilor oculari. Redoarea de ceafa este prezenta in cele mai multe cazuri dar poate fi usoara si prezenta numai in apropierea limitei de anteflexie a gatului. Edenta unei iritatii meningeale severe, cum ar fi prezenta semnelor Kernig si Brudziuski, este in general absenta.
Etiologie Folosirea tehnicilor de rutina serologice si de cultura permite silirea unei cauze rale specifice in 30-70% din cazurile cu meningite rale. Studiile cu ajutorul reactiei de polimerizare in lant a LCR-ului ( mai jos) indica faptul ca cel putin doua treimi dintre cazurile de meningite aseptice cu culturi negative sunt date de enterorusuri, facand ca acest grup de rusuri sa fie pe de parte cea mai importanta cauza de meningite rale (elul 379-l).
Epidemiologie Este imposibil sa se determine cu exactitate incidenta meningitelor rale in Statele Unite, din moment ce cele mai multe cazuri nu sunt raportate autoritatilor pentru sanatate publica. Este o crestere alarmanta a cazurilor pe parcursul lunilor de vara, reflectand predominanta sezoniera a infectiilor cu enterorusuri si arborusuri, cu un varf al incidentei lunare in jur de 1 caz raportat la 100.000 locuitori. Cresterea sezoniera cu predilectie a unora dintre rusurile care determina meningita poate furniza date utile pentru diagnostic (elul 379-2), desi este important de recunoscut faptul ca distributia sezoniera este mai degraba un indicator relativ decat absolut al frecventei.
Diagnosticul de laborator Examinarea LCR Cel mai important test de laborator pentru diagnosticul meningitei consta in examinarea LCR-ului. Profilul tipic in cazurile de meningita rala este constituit din pleiocitoza limfocitara, proteinorahie usor crescuta si glicorahia normala. Virusurile nu pot fi vazute pe un frotiu colorat Gram, acido-alcoolic sau cu tus al LCR-ului. Neutrofilele polimorfonucleare (PMN) pot predomina in primele 48 ore de boala, in special in anumite infectii enterorale si pot persista mai mult atunci cand infectia este data de echorusul 9 sau rusul cabalin estic. Pacientilor suspectati de meningita rala si cu pleiocitoza PMN ar trebui sa li se repete examinarea LCR-ului la 8-l2 ore, pentru a vedea daca exista o crestere a numarului de celule mononucleare. Prezenta unei pleiocitoze PMN ar trebui intotdeauna considerata ca meningita bacteriana sau infectia parameningeala. Numarul total de celule ale LCR-ului pe microlitru, in meningitele rale, rareori depaseste 1.000. Nivelul glucozei in LCR este, in mod caracteristic, normal in
infectiile rale, desi poate fi scazut in
oreion (10-30 procente), in cazul infectiei cu rusul meningitei coriolimfocitare (VMCL) si, mai putin frecvent, in infectiile cu echorusuri si alte enterorusuri, rusul herpetic simplex (VHS) tipul 2 sau rusul varicelo-zosterian (VVZ). Ca o regula, pleiocitoza limfocitara cu o glicorahie scazuta ( 1,5 este sugestiva pentru infectia LCR si indica faptul ca LCR-ul contine o proportie relativ mai mare de Ig specifice unui anumit microorganism decat serul. Aceasta constatare sugereaza puternic faptul ca infectia SNC a determinat sinteza intratecala a anticorpilor specifici pentru un anumit microorganism. Cresterea Ig in LCR poate aparea si ca rezultat al unei distrugeri a bacteriei hematoen-cefalice, dar aceasta situatie este asociata tipic cu cresterea raportului albumine din LCR/albumine serice. Obtinerea de esantioane atat din LCR cat si din ser poate furniza o edenta in plus a faptului ca raspunsul cu
anticorpii de grup sanguin" class="alin2">anticorpi este rezultatul unei infectii a SNC. Sensibilitatea studiilor efectuate asupra raportului anticorpilor din LCR/anticorpi din ser poate fi crescuta prin corectia realizata pentru distrugerea barierei hematoence-falice folosind raportul albumina din LCR/albumina din ser sau raportul anticorpii din LCR/anticorpii din ser pentru alte rusuri ca si control. Desi folosirea raportului anticorpii din LCR/anticorpii din ser poate creste sensibilitatea diagnosticului, tehnica sufera din cauza intarzierii intre debutul infectiei si aparitia raspunsului gazdei prin anticorpi.
Electroforeza in agar sau concentrarea izoelectrica a globu-linelor gama din LCR pot arata prezenta unor benzi oligoclonale. Aceste benzi au fost identificate in asociere cu un numar de infectii rale, inclusiv infectiile cu HIV, cu rusul leucemiei umane cu celule T (HTLV) tipul 1; cu WZ, urlian, panencefalita sclerozanta subacuta si panencefalita rujeolica progresiva. Anticorpii asociati sunt frecvent directionati impotriva proteinelor rale. Descoperirea unor benzi oligoclonale poate avea utilitate diagnostica, deoarece, in mod tipic, ele nu se intalnesc in infectiile cu arborusuri, enterorusuri, VHS. Este important sa se recunoasca aceste benzi deoarece apar in cateva boli neurologice noninfectioase (ex.: scleroza multipla) si de asemenea in infectii nonrale (sifilis, borelioza Lyme).
Alte date de laborator Toti pacientii cu suspiciune de meningita rala ar trebui sa aibe o numaratoare completa si diferentiata a celulelor sangne, a trombocitelor, teste functionale hepatice si masuratori ale hematocritului, tezei de sedimentare a hematiilor (VSH), a ureei sangne (US) si a nivelelor plasmatice de eletroliti, glucoza, creatinina, creatin-kinaza, aldolaza, amilaza si lipaza. Anomalii ale rezultatelor testelor specifice pot sugera diagnostice etiologice deosebite. Rezonanta magnetica nucleara (RMN), tomografia computerizata (TC), electroencefalografia (EEG), evaluarea raspunsului evocat, electromiografia (EMG) si studii ale conducerii nervoase nu sunt necesare in cele mai multe cazuri. Ele trebuiesc folosite selectiv cand trasaturi neobisnuite sau atipice ale unor cazuri particulare pun probleme de diagnostic.
Diagnosticul diferential Poate ca cel mai important deziderat al diagnosticului diferential este excluderea cauzelor nonrale care pot sa mimeze meningita rala sau encefalita. Cele mai importante categorii de boli care ar trebui intotdeauna sa fie luate in considerare sunt: 1) infectiile parameningeale sau meningitele bacteriene tratate partial; 2) meningite infec-tioase nonrale cand culturile pot fi negative (ex: afectiuni fungice, tuberculoase, parazitare sau sifilitice); 3) infectii cu anumiti agenti patogeni a caror prezentare clinica se poate asemana cu o encefalita (ex.: Listeria, Brucella, Coxiella, Mycoplasma si Rickettsia); 4) meningita neoplazica si 5) meningita secundara unor boli inflamatorii neinfectioase cum ar fi sarcoidoza, boala Behcet si sindroamele uveomeningitice. Desi diagnosticul unei etiologii specific rale intr-un caz particular de meningita rala poate fi rareori pus numai pe baze clinice, o atentie crescuta la aspectul epidemiologie, clinic si la analizele de laborator poate reduce substantial diagnosticele posibile. Din punct de vedere statistic, entero-rusurile ( modulul 195) reprezinta cauza cea mai comuna de meningita rala (>80 procente dintre cazurile cu etiologie identificata) si ar trebui considerate drept candidati de frunte atunci cand apare un caz tipic in lunile de vara, in special la copii (1.000 celule pe microlitru) si hipoglicorahie ( 500/[il) in LCR fara o cauza traumatica. Corelatia patologica a acestora poate fi data de prezenta unui encefalite hemoragice cum este cea cu VHS, rusul febrei data de capusa de Colorado si ocazional cu rusul encefalitei californiene. O scadere a glicorahiei este neobisnuita in encefalitele rale si ar trebui sa sugereze posibilitatea unor meningite fungice, tuberculoase, parazitare, leptospirale, sifilitice, sarcoidale sau neoplazice. Putini pacienti cu encefalite cu rusul urlian, VMCL sau cu VHS pot avea hipoglicorahie.
Cultura din LCR incercarile de cultura a rusurilor din LCR in cazul encefalitelor sunt deseori descurajatoare ( elul 375-3). In mod particular, ar trebui notat faptul ca aceste culturi sunt invariabil negative in cazul encefalitei cu VHS-l.
Amplificarea acizilor nucleici din LCR Amplificarea prin PCR a acizilor nucleici rali a devenit procedura de electie pentru diagnosticul multor tipuri de encefalita rala. Studii recente ale encefalitei cu VHS indica faptul ca sensi-
bilitatea si specificitatea PCR-ului din LCR echivaleaza sau depaseste pe aceea a biopsiei cerebrale. Desi sunt disponibile date mai putin detaliate din punct de vedere a specificitatii si sensibilitatii, PCR este folosita in prezent ca prim test diagnostic pentru infectiile SNC determinate de VCM, VEB, VVZ si enterorusuri ( "Meningitele rale\" - mai inainte).
Studii serologice si de detectare a antigenelor Abordarea fundamentala a diagnosticului serologic al encefalitelor rale este identica cu cea discutata anterior pentru meningitele rale. In cazul encefalitei cu VHS, atentia s-a concentrat pe detectarea anticorpilor anti VHS in LCR. In multe cazuri, anticorpii impotriva glicoproteinei-B a VHS-l au fost gasiti in 97% dintre cazurile demonstrate biopsie de encefalita cu VHS. Specificitatea a fost de 100% daca evaluarea a fost corecta pentru distrugerea barierei hematoencefalice, folosind anticorpi impotriva adenorusurilor camarkeri. in alte studii, antigenele glicoproteice rale (gB, gC, gD si gE) au fost gasite in LCR la 92% dintre pacientii cu encefalita cu VHS dovedita biopsie si au avut o specificitate de 82%. Din pacate, cele mai bune rezultate cu aceste tipuri de evaluari apar dupa prima saptamana de boala. Aceasta limiteaza utilitatea lor la confirmarea unui diagnostic retrospectiv mai degraba decat a unui diagnostic acut.
TC, RMN, EEG Pacientii suspecti de encefalita sunt suspusi aproape invariabil studiilor imagistice si deseori EEG-ului. Utilitatea acestor teste consta in identificarea si excluderea diagnosticelor alternative precum si in silirea existentei unui proces encefalitic localizat sau al unuia difuz. Prezenta semnelor de focar ar trebui intotdeauna sa ridice posibilitatea existentei unei encefalite cu VHS. Aceste semne sunt: 1) unde periodice ascutite intr-un anumit focar pe fondul unei actitati lente sau de amplitudine mica cu o predominenta temporala a EEG; 2) zone temporoparietale de absorbtie scazuta, efect de masa si cresterea contrastului pe TC sau 3) zone cu semnal de intensitate crescuta in regiunile frontotemporale, cingulate sau insulare ale creierului pe RMN cu semnal T2.
Biopsia cerebrala inainte ca amplificarea prin PCR a ADN-ului VHS-ului din LCR sa fie disponibila, izolarea VHS-ului din tesutul cerebral obtinut biopsie a fost considerata standardul de aur pentru diagnosticul encefalitei cu VHS. Necesitatea biopsiei cerebrale pentru diagnosticarea encefalitelor cu VHS sau a altor forme de encefalite rale a scazut mult odata cu raspandirea larga a testului diagnostic cu PCR din LCR pentru VHS si pentru multe alte rusuri. Atunci cand se preleveaza biopsie, se face cultura din tesut pentru rusuri, care se examineaza histopatologic si ultrastructural. Biopsia se realizeaza in general sub anestezie generala prin craniotomie. Tesutul trebuie prelevat dintr-o regiune care pare a fi semnificativ afectata, pe baza criteriilor clinice si de laborator. Sensibilitatea biopsiei craniene depaseste 95 procente, iar specificitatea ei este probabil mai mare de 99%. Desi biopsia cerebrala nu este o procedura inofensiva, rata mortalitatii este scazuta (< 0,2 procente). Morbiditatea potentiala, adaugata celei date de anestezia generala, include sangerare locala si edem, dezvoltarea unor focare epileptice si dehiscenta plagilor sau infectie. Dintr-un punct de vedere practic, incidenta unei morbiditati serioase pare a fi intre 0,5 si 2%.
Pacientii suspectati de a avea encefalita cu VHS ar trebui tratati la inceput cu acyclor ( mai jos), iar LCR-ul ar trebui evaluat pentru edentierea prezentei ADN-ului VHS prin PCR. Un test PCR negativ exclude efectiv diagnosticul de encefalita cu VHS si, cu exceptia unor situatii rare, este suficient de sensibil pentru a intrerupe terapia cu acyclor.
Diagnosticul diferential Primul pas in punerea diagnosticului consta in excluderea unor encefalite de cauze nonrale, incluzand atat boli infectioase cat si neinfectioase. Unele dintre cele mai comune afectiuni manifestate sub forma encefalitelor rale, asa cum au fost identificate in trialuri clinice multicentrice folosind biopsia cerebrala ca si diagnostic standard, au fost bolile vasculare; abcesele si empiemul; infectiile fungice, parazitare, rickettsiale si tuberculoase; tumori; sindromul Reye; encefalopatia toxica; hematomul subdural si lupusul eritematos sistemic. Dintre infectiile nonrale, o atentie particulara trebuie acordata infectiilor cu Listeria, Mycoplasma, Cryptococcus si Mucor, la fel ca si toxoplasmozei sau tuberculozei.
Odata ce cauzele nonrale de encefalita au fost exluse, urmatorul pas in diagnostic consta in diferentierea VHS de alte rusuri care determina encefalita, Aceasta distinctie are un rol important deosebit din cauza faptului ca in orice alta situatie terapia este suportiva cu exceptia infectiei cu VHS in care terapia antirala este eficienta si specifica, iar eficacitatea sa este crescuta atunci cand este instituita la debutul infectiei. Encefalita cu VHS ar trebui luata in considerare atunci cand trasaturile clinice sugereaza implicarea regiunilor frontotem-porale inferomediale cerebrale, incluzand halucinatii pregnante olfactive si gustative, anosmie, comportament bizar sau neobisnuit, modificari de personalitate sau afectarea memoriei. Din pacate, rezultatele provenite de la Institutul national de boli alergice si imune - Grupul de studiu antiral (INBAI -GSA) sugereaza faptul ca numai aceste criterii clinice nu pot face singure diferenta intre encefalitele cu VHS sau cele nonVHS.
Factorii epidemiologici pot furniza relatii importante care sa ajute la limitarea sau concentrarea posibilitatilor de diagnostic. O atentie particulara ar trebui indreptata catre sezon ( elul 379-2), varsta pacientului (elul 379-6), localizarea geografica si istoricul calatoriilor ( ura 379-l si elul 379-6), precum si posibila expunere la muscaturi ale animalelor, soarecilor si capuselor. Raportul saptamanal al morbiditatii si mortalitatii ofera informatii constante despre prevalenta anumitor rusuri care determina encefalita in functie de sezon si de regiunea din tara. Autoritatile statului pentru sanatate publica ofera alte date valoroase prind izolarea anumitor agenti in diverse regiuni.
TRATAMENT
Terapia antirala specifica ar trebui inceputa atunci cand este cazul (ura 379-2 si mai jos). Functiile tale, incluzand respiratia si tensiunea arteriala, ar trebui monitorizate continuu si asistate daca este necesar. In fazele initiale ale encefaliei, multi pacienti necesita ingrijire in unitatile de terapie intensiva. Tratamentul suportiv si simptomatic ar trebui sa includa monitorizare atenta a PIC, restrictia de lichide si etarea solutiilor intravenoase hipotone precum si scaderea febrei. Convulsiile trebuie tratate cu anticon-vulsivante standard, iar terapia profilactica este probabil indicata in vederea unei frecvente crescute a convulsiilor in cazurile severe de encefalita (> 50%). Ca in toate bolile grave, pacientii cu encefalita imobilizati, cu stare de constienta alterata au risc crescut pentru pneumonia de aspiratie, ulcere de staza si de decubit, contracturi, tromboza venoasa profunda si complicatiile sale, precum si infectii ale liniilor de abord venos si cateterelor.
Acyclorul (ACV) este benefic in tratamentul encefalitei cu VHS precum si in cazurile selectionate de encefalita severa cu VEB sau VVZ ( modulul 183). Aceste rusuri codifica o enzima, deoxipirimidin (thimidin) kinaza, care fosforileaza acyclorul si produce acyclor-5-monofosfat. Enzimele celulei gazda fosforileaza acest produs si formeaza un derivat trifosfat. Acesta este cel care actioneaza ca agent antiral prin inhibarea ADN polimerazei si prin terminarea prematura a lanturilor de ADN ral. Specificitatea actiunii acyclorului depinde daca celulele neinfectate nu fosforileaza cantitati semnificative de acyclor la acyclor-S\'-monofosfat. Un alt factor de specialitate este reprezentat de faptul ca acyclorul trifosfat este un inhibitor mai potent al ADN polimerazei rale decat enzimele analoage ale celulei gazda.
Pacientii ar trebui sa primeasca o doza de 10 mg/kg de acyclor intravenos la fiecare 8 ore timp de 14 zile. Medicamentul ar trebui diluat la o concentratie care sa nu depaseasca 7 mg/ml. (O persoana de 70 kg ar trebui sa primeasca o doza de 700 mg, care ar trebui diluata intr-un volum > lOOml). Fiecare doza trebuie administrata lent in mai mult de 60 min., mai degraba decat rapid sau in bolus, pentru a scadea riscul de disfunctie renala. Trebuie avut grija sa se ete extra-vazarea sau administrarea intramusculara sau subcutana. pH-ul alcalin al acyclorului poate determina inflamatie locala si flebita (in 9 procente). Este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu filtrare glomerulara renala scazuta. Penetrarea in LCR este excelenta, cu o concentratie a medicamentului in LCR de aproximativ 50% fata de cea din ser. Complicatiile terapiei includ cresterea concentratiei ureei si creatininei (5%), trombocitopeniei (6%), toxicitate gastro-intestinala (greturi, varsaturi, diaree) (7%) sineuroto-xicitate (letargie sau obnubilare, dezorientare, confuzie, agitatie, halucinatii, tremor, crize comitiale) (1%). Rezistenta la acyclor poate fi mediata prin modificari atat ale deoxipi-rimidin kinazei cat si ale polimerazei ADN-ului. Datele arata ca rezistenta la acyclor nu a pus probleme clinice semnificative la pacientii imunocompetenti. Totusi, a fost un numar crescut de studii care arata o rulenta clinica a pacientilor imunocompromisi cu VHS rezistent la acyclor, inclusiv cei cu SIDA.
Atat ganciclorul cat si foscarnetul sunt eficiente in tratamentul infectiilor SNC date de VCM. Ganciclorul este o nucleozida sintetica analoga 21-doxiguanozinei. Medicamentul este fosforilat preferential de kinaze celulare induse ral. Ganciclorul trifosfat actioneaza ca un inhibitor competitiv al ADN polimerazei VCM, iar incorporarea sa in ADN-ul ral determina terminarea prematura a lanturilor acestuia. Dupa administrarea intravenoasa, concentratia ganciclorului in LCR este de 25-70% fata de plasma. Doza uzuala de tratament a afectarii neurologice severe este de 5 mg/kgc la fiecare 12 ore, administrata intravenos cu o rata constanta intr-o perfuzie mai mare de o ora. Terapia de inducere este urmata de o terapie de intretinere de 5 mg/kgc in fiecare zi pentru o perioada nedeterminata. Dozele trebuie ajustate la pacientii cu insuficienta renala. Tratamentul este deseori limitat de dezvoltarea unei granulocitopenii si trombocitopenii, ceea ce necesita scaderea dozelor sau intreruperea tratamentului.
Forcarnetul este un analog pirofosfat care inhiba polimeraza ADN-ului ral prin legarea de locul de legare a pirofosfatului. Dupa perfuzia intravenoasa, concentratia acestuia in LCR este de 15-l00% fata de concentratia sa plasmatica. Doza obisnuita pentru afectiunile neurologice grave legate de VCM este de 60 mg/kgc la 8h administrate intr-o perfuzie mai mare de lh. Terapia de inducere dureaza 14-21 zile si este urmata de tratamentul de intretinere (60-l20 mg/kgc/ zi). Multi pacienti dezvolta afectare renala pe parcursul tratamentului, care este reversibila dupa intreruperea terapiei in majoritatea, dar nu in toate cazurile. Scaderea calciului seric, a magneziului si potasiului apare la aproximativ 15% dintre pacienti si se poate insoti de simptome ale tetaniei, tulburarilor de ritm cardiac sau de convulsii.
Sechele Exista o variatie considerabila in ceea ce priveste incidenta si severitatea sechelelor la pacientii care au supraetuit
encefalitei rale. in cazul infectiei cu rusul encefalitei cabaline estice, aproape 80% dintre supraetuitori au sechele neurologice severe. La cealalta extrema sunt infectiile date de VEB, rusul encefalitei californiene si rusul encefalitei cabaline din Venezuela la care sechelele sunt extrem de rare. Informatii amanuntite despre sechelele pacientilor cu encefalita cu VHS tratati cu acyclor sunt disponibile din trialurile INBAI - GSA. Dintre 32 pacienti tratati cu ACV au fost 26 de supraetuitori (81%). Dintre cei 26 de supraetuitori, 12 (46%) nu au ramas cu sechele sau au avut sechele minore, 3 (12%) au fost afectati moderat (recuperati satisfacator, dar fara ca functiile SNC sa fie la nivelul anterior imbolnarii) si 11 (42%) au fost afectati sever (necesitand ingrijire asistata continua). Incidenta si severitatea sechelelor au fost direct legate de varsta pacientului si de nivelul de constienta la momentul initierii tratamentului. Pacientii cu afectare neurologica severa (scorul Glosgow pentru coma < 6) la debutul terapiei fie au decedat, fie au supraetuit cu sechele severe. Pacientii tineri (< 30 ani) cu functii neurologice bune la debutul terapiei au evoluat mai bine (100% supraetuitori, 62% fara sechele sau cu sechele usoare) in atie cu pacientii mai in varsta (> 30 ani); (64% supraetuitori, 57% fara sechele sau cu sechele usoare).
