Manifestari clinice Neoplazia endocrina multipla tip 1 (NEM 1) sau sindromul Wermer reprezinta asocierea transformarii neoplazice a paratiroidei, hipofizei si a celulelor insulare pancreatice (elul 340-l). Sindromul este mostenit ca o trasatura autosomal dominanta; fiecare copil nascut dintr-un parinte afectat are sanse de 50% de a mosteni gena respectiva.
Mai multe trasaturi ale acestui sindrom au un impact asupra conduitei terapeutice. Prima este natura multicentrica a procesului maladiv in interiorul unui singur organ. Fiecare
tumora este derivata dintr-o singura celula si orice celula endocrina in interiorul organelor afectate poate deni transformata, in al doilea rand, hiperplazia este leziunea initiatoare, urmata mai tarziu de modificari adenomatoase sau carcinomatoase. in al treilea rand, un proces neoplazic intr-un organ poate afecta evolutia unui proces maladiv in alt organ. De exemplu, productia hormonala printr-o tumora pancreatica poate stimula cresterea unei
tumori hipofizare. in al patrulea rand, acest sindrom evolueaza in general o perioada de peste 30 spre 40 de ani si manifestarile vor depinde in mare parte de momentul cand tulburarea este identificata prima data.
Hiperparatiroidismul este cea mai comuna manifestare. Hipercalcemia poate fi depistata in timpul anilor tineretii si spre varsta de 40 ani. Instigarea pentru hiperparatiroidism este initiata prin masurarea calciului ionic seric. Diagnosticul este silit prin depistarea calciului seric crescut si a nilurilor hormonului paratiroidian intact. Trasaturile clinice ale hiper-paratiroidismului in NEM 1 nu difera substantial de cele din hiperparatiroidismul sporadic si pot include pietre la rinichi continand calciu, anomalii osoase si
tulburari gastrointestinale si musculo-scheletale ( modulul 354).
Alte tulburari familiale asociate cu hipercalcemia includ hiperplazia paratiroidiana familiala, hiperparatiroidismul adenomatos familial si hipercalcemia hipocalciurica familiala (HHF). Excretia de calciu este de obicei crescuta la pacientul cu NEM 1 si alte forme de hiperparatiroidism si scazuta in HHF. in plus, nilul calciului plasmatic este rareori crescut la
nastere in NEM 1 si frecnt crescut la nastere in HHF. Diferentiereahiperparatiroidismului din NEM 1 de alte forme ale hiperparatiroidismului familial primar este de obicei bazata pe istoricul familiei, analiza histologica a tesutului paratiroidian rezecat si, uneori, observatia pe termen lung pentru a determina daca se dezvolta alte manifestari ale NEM 1. HHF se datoreaza mutatiilor ce inactiaza senzorul calciului, o proteina G transmembrara prezenta in mod normal in tesutul paratiroidian si rinichi ( modulul 354).
Hiperplazia paratiroidiana este cea mai comuna cauza a hiperparatiroidismului in NEM 1, desi au fost descrise adenoame unice sau multiple. Hiperplazia uneia sau mai multor glande
paratiroide este comuna la pacientii mai tineri; adenoamele sunt gasite in general la pacientii mai in varsta sau la cei cu boala de lunga durata.
Neoplazia insulelor pancreatice este a doua manifestare mai frecnta a NEM 1 si aceasta anomalie tinde sa se produca in paralel cu hiperparatiroidismul. Sindroamele de exces al hormonilor insulelor pancreatice includ polipeptidul pancreatic (75-85%), gastrina (60%, sindromul Zollinger-Ellison),
insulina (25-35%), peptidul vasoactiv intestinal (VIP)(3-5%, sindromul Verner-Morrison), glucagonul (5-l0%) si somatostatina (1-5%). Tumorile pot produce rar peptide suplimentare, incluzand adrenocorticotropina (ACTH) sau hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH), hormonul de eliberare a hormonului de crestere (GHRH), produsele genei calcitoninei, neurotensina, peptidul inhibitor gastric si altele. Multe din tumori produc mai mult de un peptid. Neoplasmele pancreatice difera de celelalte componente ale NEM 1 prin faptul ca aproximativ o treime din tumorile asociate cu NEM 1 manifesta trasaturi maligne, incluzand metastaze hepatice.
Diagnosticul tumorilor celulelor insulare pancreatice poate fi pus prin identificarea unui sindrom clinic caracteristic, masurari hormonale cu sau fara un stimul provocator sau tehnici radiografice. O abordare utilizeaza studii anuale de cercetare a populatiei cu risc prin masurarea nilurilor hormonale bazale si o masurare stimulata cu un pranz de proba a polipeptidului pancreatic pentru a identifica aceste tumori in stadiu cat de precoce posibil. Implicit, in aceasta strategie de cercetare se inscrie si conceptia ca operatia agresiva pentru a indeparta celulele tumorale pancreatice intr-un stadiu timpuriu va fi curativa. Alte grupuri recomanda cercetari mai putin agresi pentru a include masurari ale unui nil de gastrina serica si polipeptid pancreatic la fiecare 2 pana la 3 ani, cu mentiunea ca neoplasmele pancreatice vor fi detectate intr-un stadiu mai tardiv si rezolvate medical, daca e posibil, sau prin excizie chirurgicala. Tomografia computerizata cu rezolutie inalta asigura cea mai buna tehnica neinvaziva de identificare a acestor tumori, dar ecografia intraoperatorie este cea mai sensibila metoda de detectie a tumorilor mici.
Sindromul Zollinger-Ellison (SZE) Acest sindrom determinat de productie excesiva de gastrina este gasit la peste 50% din pacientii cu NEM 1, cu tumori ale celulelor insulare pancreatice ( modulul 95). Trasaturile clinice includ productie crescuta de acid gastric,
ulcere peptice multiple recurente,
diaree si esofagita. Diateza ulceroasa este frecnt refractara la terapia conservatoare cu antiacide. Diagnosticul este confirmat prin gasirea secretiei gastrice acide crescute,
0 crestere in concentratia bazala a gastrinei (in general mai mare de 115 pmol/1 sau 200 pg/ml) si un raspuns stimulator exagerat la secretina ori la calciu. Ar trebui excluse alte cauze ale unei gastrine ser crescute, ca aclorhidria, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor H2 sau omeprazol, antrum gastric retinut, rezectia
intestinului subtire,
obstructia orificiului de evacuare gastrica sau hipercalcemia. Tumori carcinoid-like producatoare de gastrina pot fi gasite in peretele duodenal.
Insulinomul Aproximativ o treime din pacientii cu NEM
1 cu tumori ale celulelor insulare pancreatice prezinta supraproductie de insulina si hipoglicemie. Tumorile pot fi benigne sau maligne (25%). Ocazional, diagnosticul poate fi silit prin observarea hipoglicemiei in timpul unui post scurt, cu cresteri inadecvate simultane ale concentratiei insulinei serice si ale peptidului C. Mai frecnt, este necesar a supune pacientul la un post supragheat de 72 h pentru a provoca hipoglicemie ( modulul 335). Tumorile insulin-secretante cu dimensiuni mari pot fi localizate prin tomografie computerizata (TC) si tumorile mici pot sa nu fie detectate prin tehnici radiografice, dar pot fi localizate prin arteriografie selectiva prin injectarea de calciu in fiecare artera care iriga pancreasul si obtinand probe din na hepatica pentru a determina regiunea anatomica tumorala. Ecografia intraoperatorie poate fi de asemenea folosita pentru localizarea acestor tumori, dar datele preoperatorii oferite de injectarea calciului sunt utile pentru ghidarea pancreatectomiei subtotale daca sunt detectate sau nu anomalii multiple de catre ecografia intraoperatorie.
Glucagonomul Apare ocazional la pacientii cu NEM1 si determina un sindrom constand in hiperglicemie, o eruptie
a pielii (eritem migrator necrolitic), anorexie, glosita, anemie, depresie, diaree si tromboza noasa. La aproximativ jumatate din acesti pacienti, concentratia plasmatica de glucagon este crescuta conducand la desemnarea sa ca sindrom glucagonom, desi cresterea in concentratia plasmatica a glucagonului este frecnta la pacientii cu NEM 1 si nu neaparat asociata cu acest sindrom clinic. Sindromul glucagonom poate reprezenta
0 interactiune complexa intre supraproductia de glucagon si statusul nutritional al pacientului, desi perfuzia continua de glucagon reproduce uneori acest sindrom.
Sindromul Verner-Morrison sau sindromul diareei apoase Acest sindrom consta in diaree apoasa, hipokalemie, hipo-clorhidrie si acidoza meolica. Diareea poate fi voluminoasa si este aproape mereu gasita in asociere cu o tumora a celulelor insulare, indemnand la folosirea termenului de holera pan-creatica, desi sindromul nu este redus la tumorile insulelor pancreatice si a fost observat in asociere cu carcinoidul sau alte tumori. Exista do ca acest sindrom este produs prin supraproductia de VIP, desi concentratiile plasmatice ale acestui tip de peptid uneori pot fi normale. Hipercalcemia este frecnta si se crede a fi produsa prin efectele VIP la nilul oaselor.
Tumorile hipofizare Peste 50% din purtatorii de gena de NEM 1 dezvolta tumori pituitare. Aceste tumori sunt multi-centrice si dificil de tratat prin metode chirurgicale ( modulul 328). Cea mai comuna manifestare este sindromul galactoree-amenoree produs printr-un prolactinom; diagnosticul este silit prin gasirea unui nil al prolactinei serice mai mare de 200 (j,g/l cu sau fara o masa hipofizara detectata prin RMN. Valorile mai mici de 200 \\igl\\ pot fi datorate unui neoplasm prolactin-secretor sau pot rezulta din compresia tijei hipofizare. Acrome-galia datorata productiei excesi de hormon de crestere este al doilea sindrom mai frecnt determinat de tumori hipofizare in NEM l( modulul 328). Productia excesiva de GHRH de catre tumora celulei insulare, desi rara, ar trebui luata in considerare in diagnosticul diferential al acromegaliei in NEM 1. Boala Cushing datorata unei
tumori hipofizare producatoare de ACTH de asemenea se poate produce. Este important de diferentiat boala hipofizara Cushing de boala Cushing datorata productiei ectopice de ACTH sau productiei ectopice de CRH prin alte tumori in sindromul NEM 1. Diagnosticul bolii Cushing hipofizare este in general cel mai bine realizat printr-un test de supresie cu doza inalta de dexametazona sau prin esantioane din sinusul nos pietros pentru ACTH dupa injectia intra-noasa de CRH ( modulul 328). Diferentierea unei
tumori hipofizare primare de o tumora producand CRH ectopic poate fi dificila deoarece hipofiza este sursa pentru ACTH in ambele tulburari; detectarea productiei de CRH de catre o insula pancreatica sau tumora carcinoida poate fi singura metoda de a demonstra productia ectopica de CRH.
Manifestari neobisnuite ale NEM 1 Tumorile carcinoide se produc rar in NEM 1. Cele mai multe din tumorile semnalate sunt de tip mezenteric si sunt derivate din timus, plaman, stomac sau duoden; ele pot metastaza sau pot fi local invazi. Cel mai adesea, tumorile produc serotonina, calcitonina sau CRH; sindromul carcinoid clasic cu roseata, diaree si bronho-spasm este rar ( modulul 95). Lipoame subcutanate sau viscerale si leiomioame cutanate pot fi de asemenea prezente. Transformarea maligna a acestor din urma tumori este rara.
Genetica si fiziopatologie Gena responsabila pentru NEM
1 se crede ca ar apartine categoriei de oncogene cunoscute ca gene supresoare tumorale. Genele din aceasta categorie joaca un rol important in reglarea cresterii celulare. Afectiunea este transmisa intr-o maniera autosomal dominanta si gena responsabila de pe cromozomul Ilql3 codifica o proteina numita menina. Un al doilea mecanism posibil pentru dezvoltarea tumorilor NEM 1 este acela ca nilurile crescute de factor de crestere fibroblastic pot stimula cresterea epiteliala in glandele paratiroidiene.
TRATAMENT
Aproape toti indivizii care mostenesc gena mutanta pentru NEM 1 vor dezvolta anomalii ale cel putin unuia din organele potential afectate. Cei mai multi dezvolta hiperparatiroidism, 80% dezvolta tumori ale celulelor insulelor pancreatice si mai mult de jumatate dezvolta tumori hipofizare detecile, in cele mai multe cazuri chirurgia nu este curativa. intr-adevar, cei mai multi din acesti pacienti necesita operatie la doua sau mai multe glande endocrine in timpul intregii vieti si multi necesita proceduri chirurgicale multiple. Pentru acest motiv, este important pentru clinician sa sileasca un set clar de masuri cu privire la conduita terapeutica la acesti pacienti mai degraba decat operatia recomandata sporadic de fiecare data cand este descoperita o tumora. Cateva aspecte legate de conduita accepila vor fi discutate mai jos.
Hiperparatiroidismul Indivizii cu hiperparatiroidism cu o concentratie calcica serica ajustata mai mare de 3,0 mmol/1 (12 mg/dl), evidenta nefrolitiazei calcice sau a disfunctiei renale, simptome neuropatice sau musculare sau anomalii osoase induse de hormonul paratiroidian (incluzand osteopenia) ar trebui sa treaca prin explorarea paratiroidiana. in NEM 1 exista un criteriu aditional pentru interntia chirurgicala: hipercalcemia poate stimula supraproductia de gastrina si dezvoltarea de SZE in NEM 1, o trasatura care poate fi rersibila prin refacerea normocalcemica. Exista un consens redus in privinta necesitatii explorarii la indivizii care nu intrunesc aceste criterii, observarea pentru o perioada de mai multi ani fiind potrivita la un pacient cu NEM 1 cu hiperparatiroidism asimptomatic.
Cand este indicata operatia pentru hiperparatiroidism in NEM 1, procedura preferata este de a identifica si indeparta tot tesutul paratiroidian in timpul operatiei primare si de a imta tesut paratiroidian in pachete multiple in antebratul nedominant. in consecinta, daca este necesara o noua interntie, indepartarea chirurgicala a unui singur pachet de tesut sau a mai multora poate fi executata sub anestezie locala cu titrarea indepartarii de tesut pentru a aduce concentratia calciului seric la normal. O abordare mai putin dorita este de a indeparta 3 lA din glandele paratiroide de la gat, marcand cu grija localizarea tesutului rezidual, astfel incat tesutul ramas sa poata fi localizat usor in timpul operatiei ulterioare.
Tumorile insulelor pancreatice ( modulul 95 pentru discutia tratamentului tumorilor insulelor pancreatice neasociate cu NEM 1) Exista doua pareri contradictorii asupra conduitei terapeutice in cazul tumorilor celulelor insulelor pancreatice in NEM 1. Prima afirma ca tumorile celulelor insulelor pancreatice sunt multicentrice, maligne aproape o treime, ceea ce are drept rezultat moartea in cazul a 10-20% din pacienti. A doua sustine ca indepartarea tuturor insulelor pancreatice pentru a preni malignitatea va aa drept rezultat diabetul zaharat, o boala cu complicatii pe termen lung. Aceste contradictii fac dificil de formulat o strategie clara, dar mai multe concepte generale pot fi validate. in primul rand, indepartarea chirurgicala a tumorilor celulelor insulare producand insulina, glucagon, VIP, GHRH sau CRH este potrivita deoarece terapia medicala pentru aceste tulburari este in general ineficienta. in al doilea rand, tumorile celulelor insulare producatoare de gastrina ce determina SZE sunt frecnt multicentrice iar ratele de vindecare ale curei chirurgicale sunt reduse. Daca o singura tumora poate fi identificata, o interntie chirurgicala este o alternativa rezonabila in cele mai multe cazuri, iar tumorile carcinoide ale peretelui duodenal care determina SZE pot fi rezectate cu succes in majoritatea cazurilor. Tratamentul cu antagonisti ai receptorului H2 (cimetidina si ranitidina) si inhibitor al H+-K+-ATP-azei (omeprazol) asigura o alternativa eficienta fata de chirurgie pentru controlul ulcerelor la pacientii cu tumori multiple sau metastaze hepatice. in al treilea rand, in familiile in care exista o incidenta inalta a tumorilor celulelor insulare maligne ce pot produce moartea, pancrea-tectomia totala intr-un stadiu timpuriu poate fi justificata pentru a preni dezvoltarea bolii metastatice.
Conduita pe termen lung in cazul carcinomului metastatic al celulelor insulare este nesatisfacatoare. De exemplu, SZE poate fi eficient controlat cu antagonisti de receptori H2 sau omeprazol. Octreotidul analog somatostatinei este de folos in supragherea carcinoidului si a sindromului diareei apoase. Suprarenalectomia bilaterala poate fi necesara pentru sindromul ACTH-ului ectopic daca terapia medicala este ineficienta ( modulul 332). Carcinoamele celulelor insulare metastazeaza frecnt spre ficat, dar poate fi vorba de un proces lent. Embolizarea arterei hepatice sau chimio-terapia (5 fluorouracil, streptozocin, clorozotocin, doxorubicin sau dacarboniza) pot reduce masa tumorala, pot controla simptomele de exces hormonal si pot prelungi viata, dar nu sunt curati.
Tumorile hipofizare Tratamentul tumorilor hipofizare prolactin-secretante cu bromocriptina readuce de obicei la normal nilul prolactinei serice si previne cresterea tumorala ulterioara ( modulul 328). indepartarea chirurgicala a unui prolactinom este rareori curativa, desi scaderea chirurgicala a volumului poate fi indicata pentru tumorile mari care produc efecte de masa. Rezectia transsfenoidala este adecvata pentru neoplasmele producatoare de ACTH, GH sau de subunitati a ale hormonilor glicoproteici hipofizari. Octreotidul poate reduce masa tumorala in cazul unei treimi din tumori si reduce GH si factorul I de crestere insulin-like la mai mult de 75% din pacientii cu niluri postoperatorii crescute de GH. Radioterapia poate fi folositoare pentru tumori mari sau recurente.
