incepand cu rsta de aproximativ 40 de ani, concentratiile medii plasmatice ale testosteronului biodisponibil intra in declin si aproximativ 40% din barbatii in rsta au niveluri scazute ale testosteronului biodisponibil.
In orice caz, chiar daca statistic sunt mai mici decat nivelurile la barbatii tineri, concentratiile testosteronului total la barbatii rstnici raman, in mod uzual, in limite normale. Cauza nivelului testosteronic scazut este probabil numarul scazut al celulelor Leydig in testicule. Exista, de asemenea, un declin al functiei tubilor seminiferi si productie scazuta de spermatozoizi la barbatii mai in rsta. Nivelurile plasmatice de LH si FSH sunt in mod uzual crescute la pacientii in rsta, iar o crestere a ratei de conversie a androgenului in
estrogen in tesuturile periferice are ca rezultat o scadere a raportului efectiv al androgenului fata de estrogen. Aceste ultime modificari endocrine pot sa joace un rol in dezvoltarea hiperplaziei prostatice si posibil in dezvoltarea ginecomastiei la barbatii rstnici ( modulul 97 si 338). Functia
sexuala masculina diminua in mod gradat dupa maturitatea timpurie, dar nu exista nici o evidenta convingatoare asupra faptului ca modificarile hormonale au vreo influenta directa asupra modificarilor functiei sexuale cu rsta la un barbat sanatos.
TULBURARI ALE TUTUROR VARSTELOR Tumorile testiculare ( modulul 98) Gonadotropina corionica este prezenta in testiculele normale si nu este surprinzator ca gonadotropinele plasmatice pot fi crescute in tumorile testiculare. intrader, un nivel plasmatic crescut al subunitatii beta a gonadotropinei corionice umane (hCG-|3) serveste ca un marker sensibil si specific al activitatii tumorale la unii barbati cu
tumori ale celulelor germinative. Nivelurile plasmatice ale subunitatii beta sunt ridicate la toti pacientii cu coriocarcinom, la o treime din carcinoamele embrionare si teratoame si rar in seminoame. Exista o buna corelatie intre modificarea nivelurilor de hCG-|3 si raspunsul la terapie.
Productia ridicata de estradiol si testosteron la pacientii cu tumori testiculare poate aparea prin cel putin doua mecanisme, in tumorile trofoblastice si in tumorile celulelor Leydig si Sertoli, productia ambilor
hormoni apare autonom in insusi tesutul tumoral; in aceasta situatie, nivelurile gonadotropinice plasmatice si productia hormonala a unor portiuni neafectate din
testicule sunt supresate, iar azoospermia este obisnuita, in orice caz, cand gonadotropinele sunt secretate de catre tumora, gonadotropina actioneaza pentru a creste productia de estradiol si testosteron in portiunile neafectate ale testiculelor, iar azoospermia este neobisnuita. Cand estrogenii si androgenii sunt formati (direct sau indirect) de catre tumora, pot sa rezulte feminizare, virilizare sau modificari neevidente, in functie de tipul hormonilor produsi si rsta pacientilor. Alti markeri celulari ai activitatii tumorale testiculare includ alfa-fetoproteina.
TRATAMENT
Androgenii preparate farmacologice Cand testosteronul este administrat oral, el este absorbit in sangele portal si degradat prompt de catre ficat, astfel ca doar cantitati nesemnificative ajung in circulatia sistemica; cand este injectat parenteral, testosteronul este rapid absorbit din vehiculul injectiei si degradat rapid. Ca o consecinta, terapia androgenica eficienta necesita fie administrarea unei forme cu absorbtie lenta a testosteronului (plasturi dermici sau preparat oral micronizat), fie administrarea unor analogi modificati. Astfel de modificari chimice fie incetinesc rata absorbtiei sau a caolismului astfel incat sa mentina nivelurile sanguine eficace, fie sporesc potenta androgenica a fiecarei molecule astfel ca efectele androgenice depline pot fi obtinute la un nivel sanguin mai scazut al medicamentului. Trei tipuri de modificari ale moleculei au dobandit aplicabilitate clinica larg raspandita (ura 336-7). Acestea sunt: esterificarea grupului 17|3-hidroxil, alchilarea in pozitia 17a si modificarea structurii inelare, in mod special substitutiile in pozitiile 2, 9 si 11. Majoritatea agentilor contin combinatii ale modificarilor
Tratamentul carcinomului
tiroidian medular Carci-nomul tiroidian medular familial este o tulburare multicentrica. Tiroidectomia totala cu disectia ganglionilor limfatici centrali ar trebui executata la copin purtatori de gene mutante. Mai mult de 90% din copin la care tiroidectomia a fost executata pe baza cercetarii calcitoninei raman fara evidenta bolii peste 15 ani dupa operatie, pe cand 15-25% din pacientii al caror diagnostic este pus pe baza palparii unui nodul tiroidian mor de boala in 15 ani.
La adultii cu cancer tiroidian medular mai mare de 1 cm in marime, metastazele in ganglionii limfatici regionali sunt obisnuite. Tiroidectomia totala cu disectia ganglionilor limfatici centrali si disectia selecti a altor lanturi regionale asigura cea mai buna sansa de vindecare. La pacientii cu boala metastatica local semnificati la nivelul gatului, radioterapia externa poate preveni recurenta locala sau poate reduce masa tumorala, dar nu schimba prognosticul. Chimio-terapia cu combinatia adriamicina, vincristina, ciclofosfamida si dacarbazina poate fi paliati.
Tratamentul feocromocitomului Scopul pe termen lung pentru conduita in feocromocitom este de a preveni complicatiile cardiosculare ce pot duce la exitus. imbunatatirea imaginilor radiografice ale suprarenalelor face ca examinarea directa a glandei contralaterale aparent normale in cursul interventiei chirurgicale sa fie mai putin importanta, facand abordabila adrenalectomia unilaterala pe cale posterioara. intrebarea majora este daca sa se indeparteze ambele glande suprarenale in timpul operatiei primare sau sa se indeparteze doar glanda afectata. Problemele de luat in consideratie in elaborarea acestei decizii includ posibilitatea malignizarii (mai putin de 15 cazuri raportate), probabilitatea dezvoltarii feocromocitomului in glanda aparent neafectata (poate surveni dupa o perioada de 8 pana la 10 ani) si riscurile insuficientei suprarenaliene produse prin indepartarea ambelor glande (doua decese in relatie cu
insuficienta suprarenala la pacientii cu NEM 2). Cei mai multi - dar nu toti - clinicieni recomanda indepartarea doar a glandei afectate si pastararea glandei contralaterale daca inspectia in timpul operatiei nu rele o anomalie. Daca ambele suprarenale sunt indepartate, inlocuirea glucocorticoida si mineralocorticoida este obligatorie. O terapie alternati este reprezentata de indepartarea feocromocitomului si medulosuprarenalei, lasand pe loc cortexul adrenal. Daca are succes, aceasta abordare elimina necesitatea substitutiei steroide hormonale, desi la unii pacienti feocromocitomul reapare.
Tratamentul hiperparatiroidismului Hiperparatiroi-dismul a fost rezolt printr-una din cele doua abordari, indepartarea a 3 lA de glande cu mentinerea jumatatii de glanda ramase este procedura obisnuita. La familiile in care hiperparatiroidismul este o manifestare proeminenta si recurenta este obisnuita, paratiroidectomia totala cu transtarea tesutului in antebratul nedominant este abordul preferat. Antajul acestui din urma abord este discutat mai sus in contextul hiperparatiroidismului asociat cu NEM 1.
ALTE SINDROAME TUMORALE GENETICE
Exista un numar de sindroame mixte in care asociatiile neoplazice difera de cele frecvente din NEM 1 sau 2 ( elul 340-l).
Sindromul von Hippel-Lindau (VHL), o asociere intre tumori ale SNC, carcinom celular renal, feocromocitom si neoplasm al celulelor insulare, este cauzat de mutatii ale unei gene supresive a tumorilor. Mutatiile inactive ale liniei germinale a genei VHL determina formarea tumorala cand are loc o pierdere aditionala sau o mutatie somatica ale alelelor VHL normale in creier, rinichi, insule pancreatice sau medulo-suprarenala. Un subgrup specific de mutatii este mai frecvent in familiile cu feocromocitom.
Defectul molecular in neurofibromatoza tip 1 inactiveaza neurofibromina, o proteina asociata membranei celulare care activeaza in mod normal GTP-aza. Inactirea acestei proteine afecteaza GTP-aza si determina actirea continua a Ras p21 si calea inferioara a tirozin kinazei.
