Manifestari clinice Asocierea carcinomului
tiroidian cu feocro-mocitom poate fi subimpartita in doua sindroame majore ( elul 340-l). Neoplazia endocrina multipla tip 2A (NEM 2A) este asocierea carcinomului medular tiroidian cu hiperparatiroidism si feocromocitom. Trei subvariante ale NEM 2A sunt carcinomul medular tiroidian familial (CMTF), NEM 2A in asociere cu amiloidoza cutanata lichenificata si NEM 2A cu boala Hirschsprung. Neoplazia endocrina multipla tip 2B este combinatia dintre carcinomul medular tiroidian, feocromocitom, neuroame mucoase, ganglioneuromatoza intestinala si trasaturi marfanoide.
Neoplazii endocrine multiple tip 2A Carcinomul tiroidian medular este cea mai frecnta manifestare. intreaga dezvoltare a neoplasmului este localizata caracteristic la jonctiunea treimii superioare cu cele doua treimi inferioare ale fiecarui lob al glandei
tiroide si apare in relief, sub forma de leziuni alb-cretoase spre galben; tumorile mai mari de 1 cm sunt frecnt asociate cu metastaze locale sau la distanta. Tumora de obicei se dezvolta in copilarie, incepand ca o hiperplazie a celulelor C sau a celulelor producatoare de calcitonina ale tiroidei. Masurarea nilului calcitoninei serice dupa injectarea unui stimulator al eliberarii precum calciul sau pentagastrina face posibila diagnosticarea tulburarii cand probabilitatea existentei metastazelor este scazuta.
Feocromocitomul se produce la aproximativ 50% din pacientii cu NEM 2A si provoaca simptome tipice incluzand palpitatii, nervozitate, dureri de cap si uneori transpiratie. Aproape jumatate din
tumori sunt bilaterale. Mai mult de 50% din pacientii care au avut suprarenalectomie unilaterala dezvolta un feocromocitom in glanda contralaterala dupa o perioada de 10 ani. O a doua caracteristica a acestor feocro-mocitoame este cresterea disproportionata a secretiei epine-frinei fata de cea a norepinefrinei. Pacientii cu anomalii minime ale secretiei epinefrinei pot fi asimptomatici. in sfarsit, invazia capsulara este comuna in feocromocitomul asociat cu NEM 2, dar complicatia maligna este rara.
Hiperparatiroidismul primar se produce la 15 pana la 20% din pacienti, cu un varf de incidenta in decada a treia si a patra de viata. La cateva familii, hiperparatiroidismul apare timpuriu si poate fi semnificativ. Prezentarea clinica a hiperp-aratiroidismului nu difera de cea din alte forme de hiperpara-tiroidism primar ( modulul 354), nefrolitiaza renala fiind frecnta. Diagnosticul este silit prin gasirea hipercalcemiei, hipofosfatemiei, hipercalciuriei si a unei concentratii serice crescute a hormonului paratiroidian. Hiperplaziaparatiroidiana multiglandulara este cea mai comuna constatare histologica, desi la boala de lunga durata pe hiperplazie pot fi suprapuse modificari adenomatoase.
Neoplazia endocrina multipla tip 2B Asocierea dintre carcinomul medular tiroidian, feocromocitom, neuroamele mucoase, habitusul inarfanoid si absenta hiperparatiroidisinului este denumita NEM 2B. Carcinomul medular tiroidian din NEM 2B se dezvolta mai precoce si este mai agresiv fata de cel din NEM 2A. Boala metastatica a fost descrisa inainte de varsta de 1 an iar decesul se produce frecnt in a 2-3 a decada de viata. Totusi, prognosticul nu e invariabil nefavorabil, chiar la pacientii cu boala metastatica: exista un numar de familii cu multiple generatii cu aceasta tulburare.
Feocromocitomul se produce la mai mult de jumatate din pacientii cu NEM 2B si nu difera semnificativ de cel din NEM 2A. Hipercalcemia este rara in NEM 2B si nu exista exemple documentate de hiperparatiroidism.
Neuroamele mucoase si habitusul corporal marfanoid constituie trasatura cea mai distinctiva. Neuroamele sunt prezente din copilarie pe varful limbii, in regiunea palpebrala si de-a lungul tractului gastrointestinal si sunt neuroame adevarate, care ar trebui diferentiate de neurofibroamele asociate cu neurofibromatoza. Copin se pot prezenta de asemenea cu simptome gastrointestinale incluzand meteorism, obstructie intermitenta si diaree, determinate de neuroame.
Genetica si fiziopatologie La 90-95% din pacientii cu NEM 2 au fost identificate mutatii ale protooncogenei c-ret. Doua regiuni ale receptorului tirozin-kinazei sunt modificate (ura 340-l). Prima este domeniul extracelular cu cisteina abundenta; mutatii punctiforme in secnta de codare pentru una din cele cinci cisteine (codonii 609,611,618,620 sau 634) determina substitutia unui aminoacid care actiaza
receptorul si initiaza ..^_.?4S ".!(.\'*;.768"
transformarea. Mutatiile codonului 634 apar la 80-90% dintre rudele pacientilor cu NEM 2A si sunt frecnt asociate cu caracteristicile NEM 2A clasic
(urile 340-l si 340-2); o substitutie organica in acest codon apare la jumatate din totalul mutatiilor NEM 2A. Toate familiile cu NEM 2A si amiloidoza cutanata licheni-forma prezinta o mutatie a codonului 634 (ura 340-l). Mutatiile codonilor 609, 611, 618 sau 620 apar la 10-l5% din rudele pacientilor cu NEM2A si sunt mai frecnt asociate cu LMlh (ligura 34U-Z). Mutatii ale codomlor bl>9, bl8 si 620 au fost de asemenea identificate in varianta NEM 2A-Hirschsprung (ura 340-l). Desi mutatia codonului 634 este cel mai frecnt asociata cu NEM 2A clasic, se pot suprapune mutatii ale codonilor 609, 611, 618 sau 620 cu CMTF (ura 340-2)\'.
A doua regiune a tirozin kinazei Ret care este modificata in NEM 2 este la nilul pungii de recunoastere a substratului codonul 918 (ura 340-l). Aceasta mutatie activata este prezenta la aproximativ 95% din pacientii NEM 2B si apare la 10-l5% din mutatiile totale ale protooncogenei c-ret in NEM 2.
Aproximativ 5% din rudele cu CMTF nu prezinta nici o mutatie identificabila la nilul acestor regiuni. La putine asemenea rude a putut fi identificata o mutatie punctiforma a codonului 768 sau 804. Factorul neurotropic derivat din linia celulara gliala este un ligand al receptorului Ret tirozin kinazic si este probabil ca mutatiile acestui peptid sa poata determina de asemenea NEM 2 sau boala Hirschsprung.
Mutatii somatice (mutatii care se gasesc doar in
tumora si netransmise in linia germinala) ale protooncogenei c-ret au fost identificate in cazurile de carcinom medular tiroidian sporadic; 25-50% din tumorile sporadice au mutatii ale codonului 918 si au fost identificate cateva mutatii somatice ale codoanelor 630, 768 si 804 (ura 340-l). Mutatiile liniei germinale a protooncogenei c-ret sunt prezente la aproximativ 6% din pacientii cu carcinom medular tiroidian sporadic aparent, indicand ca alti membrii ai familiei pot aa risc de dezvoltare a acestei boli. Aceasta constatare sugereaza ca toti pacientii cu carcinom medular tiroidian sporadic trebuie sa beneficieze de o analiza a protooncogenei c-ret din sangele periferic.
TRATAMENT
Screeningul pentru neoplazia multipla endocrina tip 2
Decesul prin carcinom tiroidian medular poate fi prenit prin tiroidectomie timpurie. Identificarea mutatiilor protooncogenei c-ret si aplicarea tehnicilor de diagnostic molecular bazate pe ADN pentru a identifica aceste mutatii au simplificat acest proces de supraghere. in timpul evaluarii initiale a unei rude, analiza protooncogenei c-ret trebuie practicata la individul cu NEM 2A dodit. Silirea mutatiei specifice la rude faciliteaza analiza ulterioara a celorlalti membrii ai familiei. Fiecare membru al familiei cu risc trebuie testat de doua ori pentru prezenta mutatiei specifice iar a doua analiza trebuie practicata pe o a doua proba la un alt laborator pentru a exclude amestecul probei sau erori tehnice1. Indivizii cu rude care au mutatii cunoscute care prezinta doua analize normale pot fi exclusi de la supraghere.
Au fost dezvoltate doua tipuri de abordari ale malignitatii
tiroidiene potentiale la indivizii cu mutatii ale codonilor 609, 611, 620 sau 634. Prima consta in practicarea tiroidec-tomiei totale in copilaria timpurie, frecnt inainte de varsta de 6 ani. Mai mult de 90% din indivizii afectati vor dezvolta carcinom tiroidian medular (ura 340-2) si metastazele apar in NEM 2A la varsta de 6 ani. Aceasta abordare elimina necesitatea supragherii anuale cu pentagastrin. Riscul tiroidectomiei este reprezentat de hipoparatiroidism si afectarea nervului laringeal recurent, desi frecnta acestor complicatii nu este mare la copii.
A doua abordare, bazata pe multi ani de experienta in supragherea NEM 2A, este masurarea in fiecare an a eliberarii calcitoninei in curentul sanguin dupa administrarea de pentagastrina sau a combinatiei pentagastrin-calciu pentru a permite mutatiilor transmise sa identifice carcinomul medular tiroidian sau leziunile precursoare, hiperplazia celulei C, inainte de dezvoltarea bolii metastatice. Cercetarea indivizilor cu risc ar trebui sa inceapa in copilaria timpurie, preferabil inainte de varsta de 5 ani. Testul cu pentagastrina implica masurarea calciului bazai si la 2, 5, 10 si 15 minute dupa injectarea a 5 \\ig pentagastrina pe kilogram de greutate corporala. Pacientii ar trebui artizati inaintea injectarii de aparitia unor posibile reactii adrse:
durere epigastrica, greata, caldura si furnicaturi ale extremitatilor. Ei trebuie asigurati ca simptomele sunt tranzitorii si vor dura aproximativ 2 min. Tiroidectomia trebuie practicata cand se identifica un test la pentagastrina anormal. Supragherea copiilor identificati prin aceasta abordare indica faptul ca 90% nu prezinta recurenta bolii in urmatorii 15-20 ani. Avantajul acestei abordari este amanarea tiroidectomiei, in medie pana la varsta de 10 ani. Dezavantajele includ costul si disconfortul testarii anuale si posibilitatea scazuta ca metastazele sa apara inainte de practicarea tiroidectomiei.
Nu exista un consens in privinta celei mai bune abordari, desi rezultate excelente sunt obtinute cu tiroidectomia timpurie; potentialul imbunatatirii ratei curati si evitarea costurilor, disconfortului si a anxietatii parintilor sugereaza ca tiroidectomia totala precoce va fi acceptata in timp.
Analiza protooncogenei c-ret trebuie practicata la pacientii cu suspiciune de NEM 2B pentru a depista mutatiile codonului 918 in special la nou-nascutii la care diagnosticul este suspectat, dar fenotipul tipic nu este complet dezvoltat. Alti membrii ai familiei aflati la risc trebuie de asemenea testati daca diagnosticul nu este clar deoarece neuroamele mucoase pot fi silentioase si nu sunt intotdeauna identificate in unele familii cu transmitere dodita prin linia germinala a carcinomului tiroidian medular, dar cu mutatie a protooncogenei c-ret neidentificabila; testul cu pentagastrin sau calciu-pen-tagastrin trebuie practicat la membrii cu risc.
Screeningul anual pentru feocromocitom la subiectii cu mutatii in linia germinala c-ret trebuie efectuat prin masurarea nilului plasmatic bazai al catecolaminelor si al cateco-laminelor
urinare pe 24 ore. Scopul este de a identifica feocromocitomul inainte sa determine simptome semnificati sau sa determine moarte subita, un eniment frecnt asociat cu tumorile mari. Studiile radiografice, precum cercetarile cu RMN sau TC, sunt in general rezervate pentru indivizii cu teste screening anormale sau cu simptome sugesti pentru feocromocitom ( modulul 333). Femeile trebuie sa fie testate in timpul sarcinii deoarece feocromocitomul nedetectat poate determina moartea mamei in timpul nasterii.
Masurarea calciului seric si a nilurilor hormonului parati-roidian la fiecare 2 pana la 3 ani furnizeaza un studiu adecvat pentru hiperparatiroidism, cu exceptia acelor familii in care hiperparatiroidismul este o componenta remarcabila, la care masuratorile ar trebui facute anual.
Azoospermia obstructiva la nilul epididimului apare de asemenea in asociere cu infectii cronice ale sinusurilor paranazale si infectii pulmonare. Tuberculoza, lepra si
gonoreea sunt cauze rare de obstructie dobandita a structurilor ejaculatorii. Defectele congenitale ale canalului deferent pot aparea ca o anomalie izolata asociata cu absenta culelor seminale (si consecutiv absenta fructozei din ejaculat) la pacientii cu fibroza chistica sau la barbatii ale caror mame au primit dietilstilbestrol in cursul sarcinii. Mai mult, absenta congenitala bilaterala a canalelor deferente se poate datora mutatiilor la nilul reglatorului conductantei in fibroza chistica, altele decat cele care produc fibroza chistica tipica. De aceea, absenta congenitala izolata a canalelor si fibroza chistica reprezinta un spectru de defecte care au baze moleculare similare.
Terapia empirica a infertilitatii masculine Terapia infertilitatii masculine este in general nesatisfacatoare. Afectiunile pentru care exista in mod logic un tratament eficient (obstructia de tract genital, autoimunitatea contra spermatozoizilor, deficienta de gonadotropine) reprezinta doar 10% din cazurile de
infertilitate masculina iar
sarcina este rara in cazul obstructiei de tract genital sau a autoimunitatii contra spermatozoizilor. Oligospermia/azoospermia sera de alte cauze, reprezentand o patrime din cazuri, este considerata in general netraila. Celelalte doua treimi din cazuri reprezinta o reducere partiala a parametrilor spermatici si sub
fertilitate cu grade variate si in acest grup poate sa apara fertilitate spontana la barbatii netratati (peste 25% in timp de un an). in trecut, o varietate de tratamente empirice (de ex. refacerea testosteronului, gonadotropinelor, administrarea de estrogeni) au fost incercate fara succes. Singura terapie empirica cu succes la barbatii cu defecte usoare sau moderate ale calitatii spermatozoizilor este fertilizarea in vitro. Totusi, tehnica standard de fertilizare in vitro nu asigura rezultate bune cand exista anomalii sere ale spermatozoizilor, cum ar fi densitatea spematozoizilor
