Virilizarea defectuoasa a embrionului masculin (pseudohermafro-ditism masculin) poate rezulta din defecte ale sintezei andro-genice, defecte in actiunea androgenica, defecte ale regresiei duetelor miilleriene si cauze incerte.
Anomalii in sinteza androgenica Caracteristici clinice Defectele enzimatice care au ca rezultat sinteza testosteronica defectuoasa ( ura 339-3) apar la doar o cincime din cazurile cu pseudohermafroditism masculin (elele 339-4 si 339-5). Fiecare dintre defecte blocheaza o etapa in conversia colesterolului in testosteron. Trei etape sunt comune sintezei altor
hormoni suprarenalieni si acestea sunt: clijul lantului lateral al colesterolului, 3|3-hidroxisteroid dehidrogenaza/ izomeraza si 17a-hidroxilaza sau P45017a. Consecutiv, deficienta lor are ca rezultat hiperplazia suprarenaliana congenitala ( elul 339-4) precum si pseudohermafroditismul masculin. Alte doua (17,20-liaza si 17|3-hidroxisteroid dehidrogenaza) sunt cai proprii de sinteza androgenica, iar deficientele lor structurale au ca rezultat doar pseudohermafroditismul masculin. De vreme ce androgenii sunt precursori obligatorii ai estroge-nilor, sinteza de estrogeni este de asemenea scazuta cu exceptia defectului terminal (deficitul de 17|3-hidroxisteroid dehidrogenaza).
Disfunctia suprarenaliana este descrisa in modulul 332, in acest modul fiind abordata doar dezvoltarea
sexuala anormala. La barbati cu defect genetic de sinteza a testosteronului nu exista urme de
uter sau trompe uterine, indicand faptul ca functia inhibitorie-miilleriana a testiculului in cursul embrio- genezei a tost normala. Masculinizarea caii urogenitale si organelor genitale externe si gradul de virilizare la pubertate riaza de la aproape normal pana la absent si de aceea loul clinic se regaseste in limitele unui interl intre barbatii cu hipospadias mediu pana la fenotipuri feminine care inainte de pubertate se aseamana cu pacientii cu feminizare testiculara completa. Aceasta riabilitate este consecinta severitatii riabile a defectelor enzimatice la diferiti pacienti si efectelor riabile ale steroizilor care se acumuleaza proximal de blocajele meolice in diferitele
tulburari si prezentei unor cai alternative enzimatice in unele afectiuni. La pacientii cu defecte partiale la care nivelul testosteronului plasmatic este normal, diagnosticul poate fi silit prin masurarea steroizilor ce se acumuleaza proximal de blocajul meolic.
Deficitul de clire a lantului lateral al colesterolului (hiperplazia suprarenaliana lipoida) este o tulburare autosomal recesi in care in mod virtual nu pot fi detectati steroizi urinari (fie 17-cetosteroizi, fie 17-hidroxicorticoizi). Defectul este reprezentat de imposibilitatea conversiei colesterolului in pregnenolon, un pas catalizat de o singura enzima de clire a lantului lateral al colesterolului (P450scc). Sindromul este asociat cu pierderea de sare si
insuficienta suprarenaliana profunda, iar majoritatea indivizilor afectati mor in cursul primului an de viata. La autopsie, suprarenalele si testiculele sunt marite si infiltrate cu lipide. Masculii afectati sunt incomplet masculinizati, in vreme ce fetitele afectate au dezvoltare genitala normala. Secventa de codare a genei P450scc este normala la unii indivizi afectati, iar natura defectului molecular este necunoscuta.
Deficitul de 3fi-hidroxisteroid dehidrogenaza/izomeraza determina insuficienta riata a masculinizarii si dezvoltarea unui gin la baieti pana la rsta de un an. Fetitele pot fi usor virilizate la
nastere datorita slabei potente androgenice a dehidroepian-drosteronului, principalul steroid secretat. Daca enzima este absenta atat in corticosuprarenala, cat si in testicul,
urina nu contine steroizi cu conuratia A4-3-ceto, in vreme ce la pacientii la care defectul este partial sau afecteaza doar testiculul, urina poate contine niveluri ridicate de A4-3-cetosteroizi. Majoritatea cazurilor au pierdere de sare marcata si insuficienta corticosu-prarenaliana gra, iar supravietuirea pe termen lung la cazurile netratate apare doar in statusurile de deficit partial. Masculii afectati minim pot suferi o pubertate masculina altfel normala, cu exceptia ginecomastiei marcate. La acesti indivizi, nivelul testosteronic sanguin normal redus este asociat cu nivel ridicat de precursori A5. 36-hidroxisteroid dehidrogenaza este catalizata de mai mult de o izoenzima. Tipul 1 de gena este exprimata in multe tesuturi, iar tipul 2 este exprimat in suprarenale si gonade. Deficitul uman se datoreaza unor multiple mutatii in tipul 2 de enzima dar secventa de codare a acestei gene se spune ca este normala la cati indivizi cu debut tardiv al bolii.
Deficitul de 1\'/\'a-hidroxilaza-l7,20-liaza (P45017a) afecteaza introducerea 17-hidroxilului si scindarea legaturii carbonului din pozitiile 17, 20 care converteste pregnenolonul si proges-teronul in dehidroepiandrosteron si respectiv androstendion. Aceste reactii sunt mediate printr-un singur citocrom, P45017a, codificat pe cromozomul 10, si este neclar de ce ambele reactii apar in or si testicul atata vreme cat in suprarenala 17-hidroxi-progesteronul este convertit masiv in glucocorticoizi, mai degraba decat steroizii cu 19 atomi de carbon. De asemenea, este neclar de ce unii pacienti au afectare selecti a activitatii fie a 17a-hidroxilazei, fie a 17,20-liazei; distinctia intre aceste activitati trebuie sa fie functionala si poate implica concentratia relati a substantelor steroidiene si a enzimelor in competitie. Oricare ar fi explicatia, consecintele clinice ale deficitelor de 17a-hidroxilaza si 17,20-liaza sunt diferite.
Deficitul de 17a-hidroxilaza are ca rezultat in mod caracteristic hipogonadismul, absenta caracterelor sexuale secundare, alcaloza hipokalemica,
hipertensiune si secretie hidrocortizonica virtual nedetecila la fenotipurile feminine. Secretia atat a cortico-ste-ronului, cat si a deoxicorticosteronului (DOC) de catre suprarenala este ridicata, iar 17-cetosteroizii urinari sunt scazuti. Secretia aldosteronica este scazuta datorita DOC-ului plasmatic inalt si nivelurilor angiotensinice depresate si revine la normal dupa ce sunt administrate doze supresive de glucocorticoizi. La subiectii 46XX, amenoreea, absenta parului pubian si
hipertensiunea sunt frecvente, dar fenotipul este unul feminin prepubertar normal. La masculi, deficienta are ca rezultat virilizarea defectuoasa riind de la pseudohermafroditism masculin complet pana la organe genitale externe ambigue, cu hipospadias perine-oscrotal si, la unii, ginecomastie. Insuficienta suprarenaliana nu se dezvolta de vreme ce atat secretia corticosteronului (un glucocorticoid slab), cat si cea a DOC-ului (un mineralocorticoid) sunt ridicate. Hipertensiunea si hipokalemia sunt caracteristici predominante ale acestei tulburari (chiar in perioada neonatala) si se remit dupa supresia secretiei de DOC prin substitutie glucocorticoidica aderata. Au fost descrise la indivizii afectati o rietate de mutatii punctiforme, deletii si insertii in gena P45017a de pe cromozomul 10.
Deficitul de 17,20-liaza la mascul este asociat cu functie normala a cortexului suprarenal si un grad riabil de pseudohermafroditism masculin. La majoritatea exista o ambiguitate genitala la nastere, cu oarecare virilizare la rsta la care este asteptata pubertatea. Rari pacienti cu 46XY au avut un fenotip feminin si lipsa virilizarii la rsta la care este asteptata pubertatea. Tulburarea a fost recunoscuta la o femeie 46XX cu infantilism sexual. Au fost descrise un numar de mutatii in gena P45017a.
Deficitul de 17P-hidroxisteroiddehidrogenaza(17fi-HSD-3) afecteaza etapa finala in biosinteza testosteronului, reducerea grupului 17-ceto al androstendionului. Acesta este cel mai comun dintre defectele enzimatice ale sintezei testosteronului. Masculii 46XY afectati au in mod uzual un fenotip feminin cu gin in fund de sac si absenta deritelor miilleriene, dar sunt prezente
testicule abdominale sau scrotale si structuri ductale wolffiene virilizate. La rsta la care este asteptata pubertatea, au loc atat virilizarea (cu marirea falusului si dezvoltarea pilozitatii faciale si corporale), cat si un grad riabil de dezvoltare feminina. La unii pacienti netratati, la pubertate apare schimbarea comportamentului de gen de la feminin la masculin. Nivelul plasmatic al testosteronului poate fi in limite normal scazute, facand esentiala pentru silirea diagnosticului demonstrarea cresterii androstendionului plasmatic. Izoenzimele codificate de cate gene diferite poseda activitate 176-hidroxisteroid dehidrogenazica, dar activitatea izoenzimei 3 este exprimata in testicule. Au fost descrise o rietate de mutatii la nivelul genei 17-HSD-3 la indivizii afectati.
Fiziopatologie Aceste riate tulburari sunt transmise autosomal recesiv. Modelul secretiei si excretiei steroidice depinde de sediul riatelor blocaje meolice ( ura 339-3). in general, secretia gonadotropinica este ridicata si, ca o consecinta, unii indivizi cu defecte incomplete sunt capabili sa le compenseze, astfel ca nivelurile homeostazice ale produsilor finali precum testosteronul pot fi normale sau aproape normale.
In unele cazuri de pseudohermafroditism masculin, formarea testosteronului este deficienta din alte motive decat un singur defect enzimatic in sinteza androgenica. Acestea includ tulburari in care agenezia celulelor Leydig se datoreaza unor mutatii autosomal recesive cu pierderea de functii la nivelul receptorului LH sau secretia unei molecule de LH inactive biologic. In plus, dupa cum a fost descris mai sus, in multe tulburari incluzand disgenezia gonadica pura familiala 46XY, testicule disgenetice sporadice si sindromul de testicul absent, productia testosteronica deficitara este secundara dezvoltarii gonadice anormale.
TRATAMENT
Terapia cu glucocorticoizi - si in unele situatii cu mineralo-corticoizi - este indicata in acele tulburari ce determina hiperplazie suprarenaliana. Decizia tratamentului anomaliilor genitale depinde in functie de cazul individual. Nu a fost raportata fertilitatea, si aceasta nu este avuta in vedere la atribuirea sexului. La genotipurile feminine nu este nici o problema (exceptand diagnosticul), indivizii afectati fiind crescuti adect genului feminin; substitutia estrogenica corespunzatoare este administrata la rsta la care este asteptata pubertatea pentru a promo dezvoltarea caracterelor sexuale secundare normale. Daca nou-nascutii masculi au organe genitale ambigue, decizia de a fi crescuti ca baieti sau fete depinde de defectul anatomic; in general, cei afectati mai sever trebuie sa fie crescuti ca fetite, iar chirurgia corecti a organelor genitale si indepartarea testiculelor trebuie sa fie realizate cat mai precoce cu putinta. La astfel de subiecti, terapia estrogenica este de asemenea indicata la rsta adecta pentru a permite dezvoltarea caracterelor sexuale secundare feminine normale. La indivizii crescuti ca baieti, chirurgia corecti este indicata pentru orice hipospadias coexistent, iar monitorizarea androgenilor plasmatici si a estrogenilor trebuie sa fie intreprinsa la rsta la care este asteptata pubertatea pentru a determina daca terapia testosteronica suplimentara este adecta.
