Multiple
tulburari ale dezvoltarii fenotipice masculine sunt rezultatul anomaliilor actiunilor androgenice. Spectrul fenotipurilor este descris in elele 339-4 si 339-5. In aceste tulburari, formarea testosteronului si regresia miilleriana sunt normale, dar dezvoltarea masculina este afectata intr-un grad variabil ca rezultat al rezistentei la actiunea androgenica in celulele tinta.
Deficitul de 5a-reductaza 2 steroidiana Aceasta tulburare autosomal recesiva este caracterizata prin (1) hipospadias perineoscrotal sever, (2) punga vaginala oarba de dimensiune
variabila ce se descinde tie in sinusul urogenital, tie in uretra, (3)
testicule cu epididimuri, canale deferente, cule seminale normale si cu deschiderea canalelor ejaculatorii in
vaginul in fund de sac, (4) un habitus feminin fara dezvoltare
mamara feminina, dar cu
pilozitate normala axilara si pubiana, (5) absenta organelor genitale interne feminine, (6) testosteron plasmatic masculin normal si (7) masculinizare intr-un grad variabil la varsta pubertatii.
Faptul ca rilizarea in cursul embriogenezei este deficitara doar la nivelul sinusului urogenital si al organelor genitale externe a impus intelegerea unei anomalii fundamentale. Testosteronul, androgenul secretat de catre testiculul fetal, este raspunzator de diferentierea duetului wolffian in epididim, canal deferent, cula seminala, in vreme ce dihidrotes-tosteronul mediaza rilizarea sinusului urogenital si a organelor genitale externe. Consecutiv, o formare
insuficienta a dihidro-testosteronului este de asteptat sa determine fenotipul observat in aceasta tulburare, derivatele masculine normale ale duetului wolffian cu masculinizare defectuoasa a organelor genitale externe si a sinusului urogenital. De vreme ce testosteronul insusi regleaza secretia de LH ( modulul 336), nivelul plasmatic de LH este normal sau usor crescut. Ca o consecinta, ratele productiei de testosteron si estrogeni sunt cele ale barbatilor normali, iar ginecomastia nu apare.
Faptul ca 5a-reductaza 2 este deficienta in aceasta tulburare a fost silit prin testarea tesuturilor biopsiate si a fibroblastilor cultivati de la indizii afectati. La majoritatea familiilor studiate au fost identificate deletii sau mutatii punctiforme la nivelul genei ce codifica 5a-reductaza 2 steroidiana. Aproximativ 40% au compozitie heterozigota.
Tulburarile receptorului Receptorul androgenic este un membru tipic al familiei de receptori steroidieni/tiroidieni cu legare de steroizi, cu legare de ADN si domenii functionale si este codificat de o gena de pe bratul lung al cromozomului X. O varietate de mutatii ale acestei gene afecteaza functia receptorului si, in consecinta, diferentierea fenotipica masculina si/sau rilizarea.
trasaturi clinice Feminizarea testiculara completa este o forma comuna a pseudohermafroditismului masculin; estimarile frecventei variaza de la 1 la 20.000 pana la 1 la 64.000 de baieti nou-nascuti. Este a treia cauza (in ordinea frecventei) de amenoree primara la fenotipurile feminine dupa disgenezia gonadica si absenta congenitala a vaginului. Trasaturile sunt caracteristice. O femeie este depistata datorita fie herniei inghinale (prepubertar), fie amenoreei primare (postpubertar). Dezvoltarea
sanilor dupa pubertate, habitusul general si distributia grasimii corporale sunt de tip feminin, astfel ca majoritatea pacientilor au un aspect feminin veriil. Parul axilar si pubian este absent sau rar, desi o oarecare pilozitate vulvara este obisnuit prezenta. Parul scalpului este acela al unei femei normale, iar pilozitatea faciala este absenta. Organele genitale externe sunt fara echivoc feminine, iar clitorisul este normal. Vaginul este scurt si se termina in fund de sac si poate fi absent sau rudimentar. Toate organele genitale interne sunt absente, cu exceptia testiculelor ce contin celule Leydig normale si tubi seminiferi fara spermatogeneza. Testiculele pot fi localizate in abdomen, de-a lungul traiectului canalului inghinal sau in labia mare. Ocazional, resturi ale duetelor originare miilleriene sau wolffiene sunt prezente in fasciile paratesticulare sau in benzile fibroase cu extensie de la testicule. Pacientii tind sa fie mai degraba inalti, iar varsta osoasa este normala. Dezvoltarea psihosexuala este neindoios feminina in ce priveste comportamentul, aspectul si instinctele materne.
Complicatia majora a testiculelor necoborate in scrot, ca in toate formele de criptorhidie, este dezvoltarea tumorilor (modulul 98). De vreme ce indizii afectati prezinta o crestere pubertara normala si se feminizeaza satisfacator la varsta pubertatii asteptate si de vreme ce tumorile testiculare se dezvolta rar pana dupa pubertate, este obisnuit sa se intarzie castrarea pana dupa varsta pubertatii asteptate. Castrarea prepubertara este indicata daca testiculele sunt prezente in regiunea inghinala sau in labia mare si au ca rezultat disconfortul sau formarea herniei (daca reparatia herniei este indicata prepubertar, majoritatea medicilor prefera sa indeparteze testiculele in acelasi timp pentru a limita numarul interventiilor chirurgicale). Daca testiculele sunt indepartate prepubertar, terapia estrogenica este necesara la varsta potrita pentru a asigura cresterea normala si dezvoltarea sanilor. Cand cresterea este realizata postpubertar, surn simptomele menopauzei si alte manifestari ale deprivarii estrogenice si este indicata substitutia estrogenica corespunzatoare ( modulul 337).
Feminizarea testiculara incompleta reprezinta ca frecventa circa o zecime din feminizarea completa. in tulburarea incompleta exista o rilizare minima a organelor genitale externe (fuziune partiala a plicilor labioscrotale si/sau un oarecare grad de clitoromegalie), par pubian normal si o oarecare rilizare asociata cu feminizare la varsta pubertatii asteptate. Vaginul este scurt si in fund de sac, dar, in contrast cu forma completa, derivatele duetului wolffian sunt adesea partial dezvoltate. De vreme ce pacientii cu tulburari incomplete sufera rilizarea la varsta pubertatii asteptate, gonadectomia trebuie sa fie realizata inainte de varsta la care este asteptata pubertatea la toti pacientii prepubertari cu clitoromegalie sau fuziune posterioara a labiilor.
Sindromul Reifenstein este denumirea data formelor de pseudohermafroditism incomplet masculin descrise initial printr-un numar de sinonime (sindrom Reifenstein, sindrom Gilbert-Dreyfus, sindrom Lubs). Aceste sindroame constituie manifestari variabile ale mutatiilor receptorului androgenic. Cel mai comun fenotip este barbatul cu hipospadias perineo-scrotal si ginecomastie, desi spectrul rilizarii defectuoase in familiile afectate variaza de la barbati cu azoospermie pana la femei fenotipice cu pseudovagin. Parul axilar si pubian este normal, dar pilozitatea sternala si faciala este minima. Criptorhidia este comuna, testiculele sunt mici, iar azoospermia este prezenta. Unii au defecte ale derivatelor duetului wolffian, cum ar fi absenta sau hipoplazia canalului deferent. De vreme ce dezvoltarea psihologica la majoritatea este fara echivoc masculina, hipospadiasul si criptorhidia trebuie sa fie corectate chirurgical. Singura forma de tratament incununata de succes a ginecomastiei este indepartarea chirurgicala.
Sindromul masculului infertil poate fi cea mai comuna tulburare a receptorului androgenic si in realitate nu este o forma a pseudohermafroditismului masculin. Unii dintre acesti indizi sunt indizii minim afectati din familiile cu sindrom Reifenstein, cu azoospermia ca unica manifestare a anomaliei receptorului. Mai frecvent, subiectii se prezinta cu
infertilitate masculina si au un istoric familial negativ; intr-adevar, o tulburare a receptorului androgenic poate fi prezenta la o cincime sau mai mult din barbatii cu azoospermie idiopatica. Masculul fertil subrilizat este o alta manifestare a unui defect al receptorului androgenic. In aceste familii, barbatii afectati au ginecomastie si subrilizare, iar unii sunt fertili.
fiziopatologie Cariotipul este 46XY, iar gena mutanta este X-linkata. Frecventa unui istoric familial pozitiv variaza de la aproximativ doua treimi din pacientii cu feminizare testiculara si sindrom Reifenstein pana la pacientii ocazionali cu sindrom de mascul infertil. Pacientii cu un istoric familial negativ se crede ca sunt rezultatul unor noi mutatii.
Dinamicile hormonale sunt similare in toate tulburarile receptorului androgenic. Nivelurile testosteronice plasmatice si ratele productiei de testosteron de catre testicule sunt normale sau mai mari decat normale. Productia de testosteron ridicata este determinata de nivelul plasmatic mediu ridicat al LH-ului care, la randul sau, este datorat unei reglari prin feed-back defectuoase determinata de rezistenta la actiunea androgenica la nivel hipotalamo-hipofizar. Concentratia de LH ridicata este raspunzatoare de asemenea de productia estrogenica crescuta a testiculelor ( modulul 338) (la barbatii normali, majoritatea estrogenilor deriva din formarea periferica din androgenii circulanti, dar cand nivelul plasmatic al LH-ului este ridicat, testiculele secreta cantitati crescute de
estrogen in circulatie). In felul acesta, rezistenta la reglarea prin feed-back a secretiei de LH prin androgenii circulanti are ca rezultat niveluri plasmatice ridicate de LH si astfel rezulta o secretie sporita atat a testosteronului, cat si a estradiolului de catre testicule. Nivelurile gonadotropinice cresc chiar mai mult (si se pot dezvolta simptomele menopauzale) cand sunt indepartate testiculele, indicand faptul ca secretia gonadotropinica este sub control reglator partial. Probabil in cantitati bazale si in absenta unui efect androgenic, estrogenul singur regleaza secretia de LH, un control obtinut cu pretul unei concentratii estrogenice plasmatice ridicate pentru un barbat. Modificarile hormonale in sindromul masculului infertil sunt similare cu cele din alte tulburari ale receptorului, dar mai putin marcate. Unii barbati cu acest sindrom nu prezinta o crestere a nivelului plasmatic de LH sau de testosteron.
Feminizarea in aceste tulburari este rezultatul a doua fenomene legate unul de celalalt. In primul rand, androgenii si estrogenii au efecte antagoniste si, in absenta actiunii androgenice, efectul celular al estrogenilor nu este contrabalansat, in al doilea rand, productia testiculara de estradiol este mai mare decat aceea a unui mascul normal (desi mai mica decat cea a unei femei normale). Grade variabile de rezistenta la androgeni cuplate cu o productie sporita de estradiol au ca rezultat grade diferite de rilizare defectuoasa si feminizare sporita in cele patru sindroame clinice.
Fiecare din aceste sindroame este rezultatul unei anomalii a receptorului androgenic. in unele familii, defectul fundamental este datorat deletiei unei portiuni a genei; mai frecvent, tulburarea este datorata mutatiilor punctiforme in secventa de codificare, conducand la codoni terminali
prematuri sau substitutii de aminoacizi in domeniile de legare a hormonului. Unele familii cu sindroame clinice tipice pentru tulburarea receptorului de androgen prezinta legarea normala a androgenului in fibroblasti. in multe din aceste familii, responsabile pentru rezistenta la androgen sunt mutatiile punctiforme in domeniul de legare al ADN-ului.
TRATAMENT
Indizii cu deficit de 5a-reductaza care sunt crescuti ca femei, dar care la varsta asteptata a pubertatii doresc schimbarea sexului social in masculin sau care sunt crescuti de la inceput ca barbati trebuie monitorizati cu atentie si li se administreaza androgeni suplimentari, preferabil nandrolon decanoat care nu necesita 5a-reducere pentru activare atunci cand rilizarea este incompleta. A fost raportata si fertilitatea la acesti indizi. Subiectii cu deficit de 5a-reductaza care continua sa fie femei trebuie gonadectomizati si trebuie sa li se administreze estrogeni indefinit si sa li se asigure corectie chirurgicala daca introitul este inadecvat. Abordarea pacientilor cu defecte ale receptorului androgenic depinde de manifestarile fenotipice. Femeile cu testicul feminizat trebuie castrate (preferabil dupa completarea cresterii puberale si feminizarea sanilor) pentru a preveni dezvoltarea tumorilor testiculare, sa primeasca substitutie estrogenica pentru mentinerea feminizarii, prevenirea bufeurilor si protectia osoasa; vaginul putin adancit se trateaza frecvent medical cu tehnica Frank. Barbatii cu fenotip Reifenstein vor beneficia de corectia chirurgicala a hipospadiasului si pot necesita interventie chirurgicala pentru ginecomastie; terapia cu androgeni suplimentari la acesti barbati imbunatateste rar rilizarea incompleta.
