Hiper-plazia corticosuprarenaliana congenitala
Trasaturi clinice Caile prin care sunt sintetizati glucocorticoizii in glanda cortico-suprarenala si sunt formati androgenii in testicul si suprarenala sunt rezumate in ura 339-3. Trei reactii sunt comune formarii glucocorticoizilor si androgenilor (clivarea lantului lateral al colesterolului, 3|3-hidroxisteroid dehidro-genaza/izomeraza si 17a-hidroxilaza); alterarea oricareia din aceste reactii are ca rezultat deficitul sintezei de glucocorticoizi si androgeni si hiperplazie suprarenaliana congenitala consecutiva (data de cresterea nivelului de ACTH) si rilizare deficitara a embrionului masculin (pseudohermafroditism masculin). Doua enzime sunt implicate exclusiv in sinteza androgenica (17,20-liaza si 17|3-hidroxisteroid dehidrogenaza); deficitul fie al uneia, fie al alteia are ca rezultat pseudoher-mafroditismul masculin pur cu sinteza glucocorticoidica normala. Deficitul fiecareia din cele doua enzime terminale ale sintezei glucocorticoide (21-hidroxilaza si ll(3-hidroxilaza) are ca rezultat deficitul formarii de hidrocortizon; cresterea compensatorie a secretiei de ACTH determina hiperplazie suprarenaliana si o crestere secundara a formarii de androgeni ce au ca rezultat rilizarea la femeie si masculinizarea precoce la mascul.
Caracteristicile majore ale hiperplaziei suprarenaliene congenitale sunt enumerate in elul 339-4. Trasaturile majore ale hiperplaziei corticosuprarenale congenitate sunt enumerate in elul 339-4. Insuficienta suprarenaliana in aceste
tulburari poate produce probleme severe ce pun in pericol ata si este descrisa in detaliu in modulul 332. Din punctul de vedere al dezvoltarii sexuale anormale, unele defecte in steroidogeneza au ca rezultat pseudohermafroditismul feminin, iar altele determina pseudohermafroditismul masculin (deficitul de 3|3-hidroxisteroid dehidrogenaza/izomeraza poate determina pseudohermafroditism fie masculin, fie feminin, dar de vreme ce rilizarea incompleta a barbatului este mult mai frecventa, va fi discutata ca o forma de pseudo-hermafroditism masculin).
Hiperplazia suprarenaliana congenitala datorata deficitului clasic de 21 -hidroxilaza este cea mai frecventa cauza a organelor genitale ambigue la nou-nascut, cu o incidenta intre 1 la 5.000 si 1 la 15.000 nascuti i in Europa si Statele Unite; poate fi
sau nu asociata cu deficitul de mineralocorticoizi (pierdere de sare) ( elul 339-4). Virilizarea este in mod uzual aparenta la
nastere la fetite si in primii 2-3 ani de ata la baieti. Manifestarile la sexul feminin includ hipertrofia clitorisului cu legare ventrala (coarda), fuziune partiala a pliurilor labioscrotale si rilizare variabila a uretrei. Structurile feminine interne si
ovarele raman nealterate, iar duetele wolffiene regreseaza normal, probabil deoarece functia corticosupra-renaliana incepe relativ tarziu in embriogeneza. Conuratia externa a femeilor afectate este similara cu aceea a unui mascul cu criptorhidism bilateral si hipospadias. Pliurile labioscrotale sunt bulboase si rugoase si sunt asemanatoare scrotului. Rar, rilizarea este atat de severa, incat dezvoltarea unei uretre peniene masculine complete si a unei prostate are ca rezultat eroarea in atribuirea sexului la nastere. Radiografia urmand injectarii unui colorant radioopac in orificiul genital extern este de ajutor in demonstrarea prezentei vaginului, uterului si uneori chiar a
trompelor uterine. In putine cazuri, rilizarea sexului feminin este slaba sau absenta la nastere si dene edenta in copilaria tarzie, adolescenta sau la maturitate (asa-numita torma nonclasica sau cu debut tardiv a tulburam). lahiulul jjy
La ambele sexe, maturizarea somatica duce la inchiderea Tb»T\" de diferentiere sexuala-----------------------------
prematura a epifizelor si statura mica. Fetita netratata cu anomalie clasica creste rapid in primul an de ata si prezinta rilizare progresiva. La momentul la care este asteptata pubertatea exista o
insuficienta a dezvoltarii sexuale feminine normale si
menstruatia este absenta.
De vreme ce diferentierea fenotipica masculina este normala, afectiunea nu este recunoscuta in mod obisnuit la mascul la nastere in absenta unei insuficiente suprarenaliene edente. In primii ani de ata sunt de remarcat cresterea si maturizarea timpurie a organelor genitale externe, aparitia caracterelor sexuale secundare, asprirea vocii, erectii frecvente si dezvoltarea musculara excesiva. Virilizarea la mascul poate urma oricare din cele doua modele. Androgenii suprarenalieni excesi pot inhiba productia de gonadotropine astfel incat testiculele sa ramana de dimensiuni infantile in ciuda accelerarii masculinizarii. Astfel de barbati adulti netratati sunt capabili de
erectie si ejaculare, dar nu au spermatogeneza. Secretia androgenica suprarenaliana poate activa o maturare prematura a axului hipotalamo-hipofizar si poate initia o pubertate precoce a spermatogenezei ( modulul 336). Masculul netratat este de asemenea subiectul dezvoltarii "tumorilor\" ACTH-dependente ale testiculului compuse din resturi celulare suprarenale.
In deficitul clasic de 21-hidroxilaza, care este raspunzator pentru circa 95% din hiperplaziile suprarenaliene congenitale, productia scazuta de hidrocortizon conduce la eliberarea crescuta de ACTH, marirea glandelor suprarenale si compensare partiala sau completa a deficitului in secretia de hidrocortizon. in aproximativ jumatate din cazuri, defectul enzimatic pare a fi partial si secretia de cortizol este normala. Aceasta forma este denumita rilizare simpla. Cand deficitul enzimei este mai complet, asa numita forma cu pierdere de sare a deficitului de 21-hidroxilaza, corticosuprarenala marita este incapabila sa produca cantitati adecvate de cortizol si aldosteron, conducand la o pierdere salina severa cu anorexie, varsaturi, depletie volemica si colaps in primele cateva saptamani de ata. La toti pacientii netratati apare supraproductia precursorilor cortizolului inainte de etapa 21-hidroxilazei, conducand la cresterea in plasma a progesteronului si 17-hidroxiprogesteronului. Acestia actioneaza ca antagonisti slabi ai aldosteronului la nivelul receptorului si, in forma compensata, aceasta afectiune are ca rezultat productia de aldosteron mai mare decat normalul pentru a mentine balanta normala a sodiului. Disponibilitatea crescuta a substratului este de asemenea responsabila pentru cresterea sintezei andro-genice in aceasta tulburare.
Pseudohermafroditismul feminin poate aparea de asemenea in deficitul de ll(3-hidroxilaza. in aceasta tulburare, un blocaj in hidroxilarea la carbonul 11 are ca rezultat acumularea de 11-deoxicortizol si deoxicorticosteron (DOC), un hormon potent cu rol in retentia salina care determina mai curand
hipertensiune decat pierdere de sare. Caracteristicile clinice ale deficitului glucocorticoid si excesului androgenic sunt similare cu cele din deficitul de 21-hidroxilaza.
Fiziopatologie Ambele tulburari sunt datorate unor mutatii autosomal recesive. Frecventa purtatorilor pentru deficitul de P450C21 este de circa 1 din 50. Deoarece gena este localizata pe cromozomul al saselea aproape de locusul HLA-B, purtatorii acestei anomalii (ca si homozigotii) in cadrul unei familii pot fi identificati pe baza haplotipului HLA. La nivel molecular, mutatiile care dau nastere deficitului de 21-hidroxilaza sunt chiar mai variate; intr-adevar, deletii ale portiunilor genei (10 pana la 30%), conversia genei dintr-o stare functionala intr-o forma care nu este transcrisa normal (10%) si mutatii punctiforme (60 pana la 75%) au fost descrise in diferite familii cu aceasta tulburare. Tulburarea clasica este datorata unor mutatii care reduc in mod sever actitatea enzimatica, iar mutatiile mai putin severe determina varietatea non-clasica sau cu debut tardiv. Actitatea ll(3-hidroxilazei este codificata de doua gene de pe cromozomul 8 si mutatii ale genei P450npj sunt responsabile pentru aceasta afectiune (Gena P450u"2 codifica aldosteronsintetaza). O varianta a deficitului de 11)3 -hidroxilaza cu debut tardiv exista, dar nu a fost caracterizata la nivel molecular.
Pentru discutia patologiei endocrine, modulul 332. Pe scurt, excretia urinara a 17-cetosteroizilor este crescuta, ca si excretia principalilor meoliti ce se acumuleaza proximal de blocul enzimatic. ACTH-ul plasmatic este ridicat. in deficitul de P450C21, 17-hidroxiprogesteronul se acumuleaza in sange si este excretat predominant ca pregnantriol. In deficitul de P450u", 11-deoxicortizolul se acumuleaza in sange si este excretat predominant ca tetrahidrocortexolon.
TRATAMENT
Desemnarea sexului trebuie sa corespunda sexului cromo-zomial si celui gonadic, iar corectia chirurgicala adecvata a organelor genitale externe trebuie intreprinsa cat mai mai precoce posibil. Acest lucru este important deoarece barbatii si femeile tratati adecvat sunt capabili de fertilitate. in orice caz, daca diagnosticul corect este silit tardiv (dupa varsta de 3 ani), sexul atribuit trebuie sa fie schimbat doar dupa aprecierea atenta a fondului psihosexual.
Tratamentul cu glucocorticoizi adecvati prene consecintele deficitului de hidrocortizon, opreste rilizarea rapida si prene maturizarea prematura somatica si epifizara. Supresia secretiei steroidiene anormale are ca rezultat ndecarea hipertensiunii la pacientii cu deficit de P450u" si permite debitul normal al menstruatiilor si dezvoltarea caracterelor sexuale secundare feminine in ambele tulburari. La barbati, terapia glucocorticoida supreseaza androgenii suprarenali si are ca rezultat secretia gonadotropinica normala, dezvoltarea testiculara si spermatogeneza normala. Determinarile nivelurilor plasmatice de 17-hidroxiprogesteron, androstendion, ACTH si renina au fost utilizate pentru evaluarea eficientei terapiei de substitutie, in deficitul sever de 21-hidroxilaza asociat cu pierderea de sare sau actitate reninica plasmatica ridicata, tratamentul cu mineralocorticoizi este de asemenea indicat. La astfel de pacienti, monitorizarea reninei plasmatice este utila pentru determinarea competentei substitutiei mineralocorticoide.
