Proliferarea celulara neregulata poate produce o crestere neoplazica, dar caracteristicile definitorii ale malignitatii sunt inzia si metastaza. Un neoplasm
malign reprezinta o noua crestere cu potential de indare locala si/sau de metastazare catre sedii indepartate din organism. Tumorile maligne sunt situate pe locul al doilea intre cauzele cele mai obisnuite de moarte in tarile industrializate, conducand la peste 500.000 decese anual in SUA, cu diseminarea metastatica responsabila in principal pentru cele mai multe esecuri terapeutice si decese. Metastaza este prezenta in forma oculta sau simptomatica la mai mult de doua treimi dintre pacienti in momentul diagnosticului initial si este adesea multifocala, detenninand ineficienta terapiei chirurgicale localizate, a iradierii sau chimioterapiei.
Inzia este necesara pentru metastaza. Punctul patologic critic pentru pacient il constituie initierea inziei locale si a neoscularizatiei, conducand la diseminarea celulelor tumorale. Angiogeneza indusa de
tumora ofera o poarta de intrare sculara pentru dispersare, care poate precede cu multi ani cresterea tumorii primare (sectiunea 85-lA). Circulatia celulelor tumorale este necesara, dar nu suficienta, deoarece celulele tumorale circulante pot fi detectate la pacienti care nu dezvolta niciodata metastaze. Aceasta obsertie clinica este sustinuta de studii experimentale, care indica faptul ca initierea metastazei de la celulele tumorale circulante reprezinta un eveniment cu probabilitate scazuta, cu mai putin de 0,05% de celule tumorale circulante care sa dezvolte cu succes focare metastatice. Metastaza, ca si tumorogeneza, apare numai dupa ce un numar suficient de celule tumorale, cu modificari genotipice si fenotipice indispensabile, intra in circulatie.
Inzia reprezinta translocatia acti a celulelor neoplazice prin barierele tisulare si prin barierele celulei gazda si ale matricei extracelulare. Aceasta nu este datorata numai presiunii de crestere, ci necesita o neregularitate genetica si de semnal aditionala, care sa determine transformarea maligna. Inzia rezulta din dezechilibrul si neregularitatea unor evenimente inhibitorii si stimulatorii altfel normale. Inzia strict controlata are loc in multe evenimente fiziologice normale, cum ar fi mentinerea sau remodelarea unui organ,
sarcina si dezvoltarea si vindecarea ranilor. in cancer, aceasta reglare este absenta sau atenuata, astfel ca celulele maligne pot sa nu raspunda la semnalele provenind din jurul lor si se pot baza pe stimularea autocrina proprie. in plus fata de inzie, metastaza necesita proliferarea celulara angiogenetica si maligna. Succesul metastazei necesita ca celulele sa ajunga la localizarea secundara, apoi sa formeze cu succes colonii la nivelul sediului secundar si sa evite mecanismele de aparare locala si sistemica ale gazdei. Astfel, procesul de inzie este un proces relativ individual, in care celula trebuie sa fie capabila sa execute fiecare din etapele necesare.
Din punct de vedere istoric, modificarile care au loc in organizarea si integritatea membranei bazale epiteliale au fost considerate de catre patologi ca fiind markerii histologici ai tranzitiei de la carcinomul in situ la cancerul inziv (sectiunea 85-l.B). O etapa incipienta care poate fi detectata prin histopa-tologia simpla este intreruperea barierelor membranei bazale in tumorile epiteliale. Membrana bazala este o structura acelulara, densa, de care se ataseaza celulele epiteliale si endoteliale. Aceasta asigura o infrastructura care sa sustina arhitectura unui organ sau reteaua sculara. Este compusa dintr-o rietate de glicoproteine si carbohidrati, organizate intr-o bariera formidabila. Degradarea membranei bazale locale si a stromei interstitiale inconjuratoare este necesara pentru inzie, dar nu este suficienta pentru diseminarea la distanta a celulelor maligne. Sanul uman ofera un exemplu al schimbarii progresive de la benign la malign si inziv. Tulburarile proliferative benigne ale
sanului uman, ca fibroadenomul, hiperplazia intraductala si boala fibrochistica sunt toate caracterizate printr-o membrana bazala continua, care separa epiteliul mamar de stroma sa. Dimpotri, multiple defecte sunt descoperite in membrana bazala a malignizarii infilitrative. Defectele membranei bazale pot fi obserte, de asemenea, adiacent sau proximal de celulele maligne in
nodulii limfatici sau la nivelul metastazelor unui organ parenchimatos.
Inzia si neoscularizareapot fi evenimente foarte precoce in cancer, aparand in mod frecvent chiar cu ani inainte de detectarea clinica. Inzia este necesara pentru ansarea din stadiul de boala in situ, iar formarea de se sanguine noi pentru suportul nutritiv adect tumorilor in crestere si pentru cai de scapare. ura 85-l arata o scala temporala ipotetica a dezvoltarii cancerului de san. Se obser ca inzia si angiogeneza au loc cu cati ani inaintea diagnosticului si ca metastazele oculte sau simptomatice sunt prezente in momentul diagnosticului. Aceasta concorda cu datele potrivit carora carcinomul in situ al sanului este foarte rar.
Carcinoamele se pot raspandi atat pe cai limfatice, cat si hematogene si metastazele sunt intalnite cel mai frecvent in organe scularizate de fluxul sanguin si limfatic din al (elul 85-l). Sarcoamele disemineaza predominant prin raspandire sculara. in unele cazuri, au fost inregistrate localizari neobisnuite ale metastazelor si ele pot fi explicate printr-un mediu permisiv.
ANGIOGENEZ A Angiogeneza este procesul de formare a selor sanguine. in conditii normale, la adult, neoscu-larizatia este limitata la menstruatie, sarcina si in vindecarea unei rani. in timpul angiogenezei, celulele endoteliale, normal statice, dobandesc un fenotip inziv, rupand propria lor membrana bazala, pentru a inda stroma interstitiala in timpul dezvoltarii unor noi muguri capilari. Aceste celule se intorc la fenotipul noninziv si static cand stimulul angiogen inceteaza. Acesti stimuli angiogeni pot include deriti ai factorilor de crestere tumorala, componenti ai matricei extrace-lulare si factori deriti din celule endoteliale. S-a descoperit ca formarea noilor se este o componenta esentiala pentru dezvoltarea tumorii, benigna si maligna; este necesara pentru suportul nutritiv si pentru diseminarea metastatica. Subpopu-latiile de celule tumorale cu un grad inalt metastatic pot exista intr-un stadiu incipient in dezvoltarea tumorilor primare. S-a calculat ca metastazele de la carcinoamele de san, de exemplu, pot fi initiate chiar din punctul in care tumora primara devine scularizata, and o dimensiune mai mica de 0,125 cm2. Latenta tumorii, fenomen in care s-a obsert diseminarea tumorala tarzie sau intarziata, poate aparea ca o consecinta a suportului scular inadect.
Importanta clinica a dezvoltarii sculare a fost demonstrata in mai multe moduri. Silirea numarului de se din tumora este corelata direct cu riscul si gradul de diseminare in cancerul de san (atat boala cu nodulii limfatici prezenti, cat si absenti), cancerul de
prostata si cel orian. in plus, s-a obsert faptul ca mai multe citokine derite din celulele endoteliale, care stimuleaza proliferarea si migrarea celulelor endoteliale, stimuleaza si proliferarea celulelor maligne si, in unele cazuri, sunt secretate de catre celulele maligne ca factori autocrini si paracrini.In mod normal, celulele endoteliale sunt statice; totusi, ele pot prezenta o proliferare de o suta de ori mai mare in timpul neoscularizatiei. Au fost identificati mai multi agenti antiangiogeni, acolo unde tintele primare sau secundare sunt celulele endoteliale sau procesul de neoscularizare.
