FUNDAMENTE
Chimioterapia sistemica este principalul tratament disponibil pentru afectiunile maligne diseminate. Progresele terapiei medicamentoase au avut drept rezultat dezvoltarea unor
regimuri chimioterapeutice curative pentru mai multe
tumori (elul 86-2). Chimioterapia are si un rol paliativ, reusind adesea prelungirea supraetuirii, in cazul diferitelor tipuri de tumori (elul 86-2). Totusi, in cazul unor tumori solide frecvente, chimioterapia are doar o actitate minora. Unul din cele mai importante roluri - si cu o importanta inca in crestere - ale chimioterapiei sistemice este utilizarea sa ca terapie adjuvanta. Tabelul 86-2 enumera tumorile tratate eficient prin chimioterapie adjuvanta.
Chimioterapia, administrata cu intentie fie curativa, fie paliativa, necesita de obicei mai multe
cure de tratament. Adesea este bine sa se realizeze evaluarea eficacitatii terapeutice inainte de a finaliza intreaga schema de tratament. intreruperea tratamentelor ineficiente poate permite instituirea altor regimuri de salvare sau, in absenta altor regimuri, etarea toxicitatii inutile. Raspunsul la terapie poate fi apreciat direct prin palparea maselor tumorale superficiale sau prin zualizarea tumorilor interne. Evaluarea indirecta a raspunsului tumorii este posibila, dar, in general, mai putin recomandata.
Exista criterii larg acceptate de apreciere a raspunsului la terapie si are a eficacitatii diferitelor tratamente. Un raspuns complet (sau o remisiune completa) reprezinta disparitia oricarei afectiuni maligne detecile. Un raspuns partial reprezinta o scadere cu 50% a diametrului sumat al tuturor leziunilor. Poate sa nu existe o crestere a dimensiunilor leziunilor sau aparitia unor noi leziuni. Afectiune sila inseamna ca nu exista nici o modificare in dimensiunile tumorii. Afectiune progresiva inseamna ca exista o crestere de cel putin 25% a celui mai mare diametru al unei leziuni sau aparitia unor noi leziuni.
Epoca moderna a tratamentului chimioterapie pentru afectiunile maligne a inceput dupa observatia din timpul celui de-al doilea razboi mondial ca expunerea la iperita a dus la hipoplazia maduvei osoase si a ganglionilor limfatici. Utilizarea clinica a azotiperitei (clormetina) a fost initiata de Gilman, la Yale, in anii \'40, pentru tratamentul limfomului. La Harvard, tot in anii \'40, Farber a indus pentru prima data remisiunea leucemiei la copii, utilizand aminopterina, un antagonist al folatului. In 1955, chimioterapia a fost utilizata pentru prima data in tratamentul unei tumori solide - carcinomul trofoblastic de sarcina. Dezvoltarea ulterioara a regimurilor cu mai multe medicamente asociate pentru copin cu
leucemie acuta sau boala Hodgkin in anii \'60 a demonstrat posibilitatea ndecarii prin chimioterapie a unui mare procent de pacienti cu anumite afectiuni chimioresponsive. Pentru a aprecia mai bine dezvoltarea regimurilor chimioterapice moderne si aplicarea lor in tratamentul afectiunilor neoplazice, este necesara intelegerea principiilor de citocinetica si farmacodinamica.
CITOCINETICA
Un determinant primar al transformarii maligne este cresterea necontrolata. Toate celulele somatice, fie normale, fie maligne, se multiplica prin diziune celulara, in cursul ciclului mitotic ( modulul 83). Multi agenti chimioterapici, cum ar fi antimeolitii si agentii alchilanti, au actitate legata de ciclul de diziune; astfel, ei sunt acti mai ales in timpul perioadelor active. in plus, unii agenti au specificitate de faza; astfel, ei sunt citotoxici intr-o anumita faza a ciclului celular. Alti agenti sunt capabili sa-si execite citotoxicitatea in orice faza a ciclului celular, inclusiv in fazele G0/G1, nefiind considerati acti in functie de ciclu.
Un model al eficientei chimioterapiei in eliminarea unei mase tumorale a fost propus de Skipper si colaboratorii in anii \'60. Acest model de crestere a tumorii si raspuns la chimioterapie este denumit modelul distrugerii logaritmice a celulelor. in acel model, cresterea tumorii este exponentiala si progreseaza la aceasta rata, indiferent de dimensiunea tumorii, pana cand aceasta atinge o dimensiune letala (ura 86-l A). Timpul necesar pentru cresterea unei tumori de la IO6 celule pana la o masa palpabila de IO9 celule (o crestere logaritmica de trei sau o crestere de 1000 de ori) este acelasi ca cel necesar pentru cresterea unei tumori de la IO9 la IO12 celule. in plus, daca o anumita doza de chimioterapice distruge 99% din celulele tumorale, o reductie logaritmica de 2, o masa tumorala de IO11 celule va fi redusa la IO9 celule (ura 86-l B). Presupunand ca
tumora nu creste intre tratamente, un ciclu aditional de chimioterapie va reduce tumora la IO7 celule, moment in care nu mai este detecila clinic. In aceste circumstante, s-a obtinut un raspuns complet. Este clar insa ca ar fi necesare patru cicluri aditionale de chimioterapie pentru a reduce masa tumorala la mai putin de o celula si a obtine astfel ndecarea.
Majoritatea tumorilor solide umane nu cresc cu o rata de dublare constanta. Pe masura cresterii dimensiunilor tumorii, rata de crestere scade progresiv. Acest tip de crestere este denumit Gompertzian (ura 86-2). in acest model, pe masura cresterii tumorii, rata de crestere este diminuata, fractia de crestere scade si volumul tumorii atinge un plafon. Pacientii cu tumori mari raspund slab la chimioterapie, fapt ce se datoreaza in principal unei citocinetici nefavorabile a tumorii. Chimio-terapia va avea eficienta maxima in cazul unei tumori mici, cu o fractie de crestere inalta. Astfel, exista o ratiune pentru utilizarea chimioterapiei ca tratament adjuvant pentru eliminarea micrometastazelor atunci cand tumora este mica si citocinetica favorizeaza raspunsul la chimioterapie.
FARMACODINAMICA
In esenta, toate medicamentele chimioterapice prezinta un efect doza-raspuns (ura 86-3). La concentratii suficient de scazute, nu se observa nici o citotoxicitate. Cu cresterea concentratiei medicamentelor, distrugerea celulelor va fi proportionala cu expunerea la medicament. La concentratii mai inalte, curba doza-raspuns va prezenta un platou.
Este important de notat ca si celulele normale sunt sensibile la efectele citotoxice ale drogurilor chimioterapice si manifesta un efect doza-raspuns, dar curba este relativ asemanatoare cu a celulelor maligne. Totusi, dupa cum se observa in ura 86-3, curba doza-raspuns pentru celulele tumorale este deplasata pe axa orizontala fata de cea pentru celulele normale. Distanta dintre cele doua curbe doza-raspuns reprezinta indicele terapeutic. Un indice terapeutic ingust limiteaza utilitatea multor medicamente chimioterapice. Toxicitatea asupra tesuturilor normale, care limiteaza cresterea in continuare a dozei, este denumita toxicitatea limitanta a dozei. Doza la care aceasta apare este denumita doza maxima tolerata. Tesuturile normale cu cea mai inalta proliferare sunt maduva osoasa si mucoasa gastrointestinala; prin urmare, acestea sunt in general cele mai susceptibile la toxicitatea chimioterapiei. Concentratia peste care curba doza-raspuns ramane liniara este importanta pentru descrierea regimului de intensitate a dozelor. Medicamentele ca agentii alchilanti au o curba aproape verticala: o crestere a concentratiei medicamentului cu un grad sau mai mult duce la cresterea proportionala a distructiei tumorale. Dimpotriva, curba doza-raspuns a agentilor cu specificitate de faza, cum ar fi antimeolitii, este tipic liniara dupa doar un nivel mic; acestia sunt mai putin potriti pentru cresterea dozelor. Totusi, distractia celulelor tumorale creste dupa expunerea prelungita la acesti agenti. Cresterea timpului de expunere implica ca un procentaj mai mare de celule tumorale vor intra in ciclul celular si, deci, den susceptibile la efectul citotoxic al drogului; acesti agenti sunt adesea numiti ca fiind dependenti de regim.
Capacitatea chimioterapiei de a eradica celulele tumorale fara a produce o toxicitate letala pentru gazda depinde de selectitatea medicamentului. Bazele selectitatii medicamentelor anticanceroase raman incomplet intelese. Desi citocinetica este importanta, si alte diferente intre celulele normale si tumorale, in ceea ce priveste procesele celulare de baza -cum ar fi caile meolice - isi aduc contributia. Cei mai multi agenti terapeutici sunt inductori ai mortii celulare programate. Droguri ca agentii alchilanti, analogii purinici/ pirimidinici, inhibitorii de topoizomeraze produc lezarea ADN ( mai jos). Ca raspuns la leziunea genotoxica, celula se poate opri la doua puncte de control: Gl/S sau G2/M. Oprirea in Gl este mediata in parte de supresorul tumoral p53 a activarea exprimarii inhibitorului kinazei dependente de ciclu p21. Oprirea in Gl poate permite celulei sa repare leziunile inaintea replicarii ADN-ului, iar oprirea G2 permite reparatiile inaintea mitozei. Daca leziunea ADN-ului este ireparabila, apoptoza poate sa interna pe cai dependente sau independente de p53.
