Termenul de modificatori ai raspunsului biologic este utilizat pentru a sugera ca acesti agenti functioneaza mai degraba prin modificarea raspunsului gazdei fata de cancer decat prin citotoxicitate directa. Evaluarea utilitatii clinice a acestor agenti a fost adesea dificila, intrucat paradigmele chimioterapiei citotoxice sunt in general inadecvate pentru agentii biologici. Adesea, raspunsul biologic optim nu se coreleaza cu doza maxima tolerata. De obicei, agentii biologici au o activitate de varf intre anumite limite; concentratii mai inalte sau mai scazute pot aa drept rezultat un efect suboptim. Astfel, doza clinica optima este cea care produce efectul maxim si nu cea mai inalta doza tolerata fara efecte adrse inaccepile.
IMUNOTERAPIA
Manipularea raspunsului imun al gazdei este un tel major al terapiei biologice. Studiile pe animale au silit ca sistemul imun poate recunoaste si elimina tumorile maligne in vivo. Rejectia celulelor tumorale la unele modele animale pare sa fie mediata primar de limfocitele citotoxice, inclusiv limfocitele T citotoxice si celulele NK (natural killer). Alti efectori celulari, cum ar fi celulele T helper, celulele B, macrofagele, pot participa. Totusi, raspunsul imun
antitumoral s-a demonstrat cu dificultate la pacientii cu cancer. Mai mult, recunoasterea imuna a celulelor maligne poate sa aiba loc fara rejectia tumorii. Imunoterapia in cancer incearca sa produca raspunsuri imune eficiente fata de tumorile umane. Abordarile terapeutice au inclus administrarea de
anticorpii de grup sanguin" class="alin2">anticorpi monoclonali, citokine imunomodulatoare, celule imunocompetente autologe sau allogenice si
vaccinuri tumorale.
Anticorpii monoclonali Odata cu dezvoltarea tehnicilor de hibridizare, capacitatea de a produce anticorpi monoclonali fata de un determinant antigenic specific a produs mari sperante in ceea ce priste utilizarea acestora pe scara larga in terapia cancerului. Anticorpii monoclonali au denit instrumente importante in diagnosticul cancerului, dar utilizarea lor in terapia cancerului a ramas in stadiu de cercetare. Studiile care au folosit doar anticorpi monoclonali pentru terapia citotoxica au fost ineficiente.Obstacolele au constat in dificultatea de a silii definirea serologica a antigenelor specifice tumorale, modularea antigenica a celulelor tumorale, precum si aparitia anticorpilor umani anti-soarece. Anticorpii impotriva antigenelor tumorale au fost conjugati cu diferite medicamente, radioizotopi sau
toxine si administrati pacientilor. De asemenea, in transtul autolog de maduva osoasa anticorpii monoclonali au fost utilizati pentru epurarea de celulele tumorale a madui osoase recoltate inainte de reinfuzie.
Determinarea fenotipului imun in leucemii si limfoame, utilizand anticorpi monoclonali directionati in special impotriva antigenelor de diferentiere mieloida si limfoida, a imbunatatit intelegerea istoriei naturale a acestor boli si a facilitat diagnosticarea. Determinarea fenotipului imun se face in prezent de rutina la toate specimenele limfoide si mieloide. Anticorpii monoclonali serici sunt folositi frecnt pentru monitorizarea evolutiei tumorilor solide. CA-l25 poate fi folosit pentru monitorizarea carcinomului ovarian, iar antigenul specific prostatic (PSA) pentru monitorizarea cancerului de prostata, cu toate ca folosirea pe scara larga a PSA in screening este controrsata.
Citokinele imunomodulatorii Citokinele sunt un grup de proteine mesagere intercelulare care includ interferonul si interleukinele. Interferonii a si |3 au un receptor celular comun si sunt denumiti interferoni de tip I. Interferonul a este produsul unei familii de gene cu cel putin 20 membri, in timp ce interferonul |3 este produsul unei singure gene. Interferonii de tip I au efecte imunoreglatoare si antiproliferati. Interferonul a recombinat este aprobat pentru utilizare in tratamentul leucemiei mieloide cronice, leucemiei cu celule paroase si al sarcomului Kaposi din SIDA. De asemenea, este activ in limfomul non-Hodgkin de grad scazut, mielomul multiplu, melanomul cu risc mare si carcinomul renal. Interferonul y, produs de limfocite, este denumit
interferon de tip II si are proprietati imunomodulatoare diferite de interferonii de tip I. Pare sa aiba o activitate antitumorala mai scazuta decat interferonul de tip I cand este administrat ca agent unic. Este aprobat pentru utilizare in boala granulomatoasa cronica, dar ramane in studiu ca agent antitumoral. Toti interferonii produc un sindrom gripal cu febra, stare generala alterata, mialgii si astenie. Leucopenia moderata este, de asemenea, frecnta si poate fi observata si cresterea transaminazelor hepatice.
Interleukinele sunt citokine care functioneaza predominant ca mesageri leucocitari. Pana in prezent au fost identificate cel putin 17 interieukine si multe dintre ele au intrat in studii clinice, insa doar interleukina-2 recombinata este un agent anticanceros aprobat. Interleukina-2 (IL-2), cunoscuta anterior ca factor de crestere a celulelor T, este un hormon cheie in
imunitatea mediata celular. Ea stimuleaza proliferarea celulelor T si "natural killer\" (NK). in studii ulterioare, administrarea de IL-2 a determinat un raspuns la cativa pacienti cu carcinom renal si melanom metastatic, un procent (5-l0%) din pacienti obtinand un raspuns complet asociat cu supravietuire indelungata libera de boala. insa, complicatiile cardiovasculare, mai ales sindromul de hiperpermeabilitate capilara, au fost suficiente pentru a impune realizarea tratamentului intr-o unitate de terapie intensiva. Au fost observate multiple alte efecte sistemice, in general rersibile dupa intreruperea terapiei, incluzand afectare renala, hepatica, pulmonara, neurologica, hemato-poietica si dermatologica. Studii efectuate pe pacientii ambu-latori, care au folosit doze reduse, adesea sub forma infuziei continue, au dus la scaderea toxicitatii acute. Doza optima si schema de administrare a IL-2 raman sa fie determinate.
Celelalte interleukine trebuie instigate in continuare. Interleukina 4 este produsa in principal de celulele T si mastocite; are dirse efecte imunohematopoietice. Cateva studii de faza I/II ale IL-4 ca unic agent terapeutic sau in combinatie cu IL-2 au fost finalizate. Desi IL-4 poate fi administrata cu toxicitate moderata, ratele scazute ale raspunsului tumoral au scazut entuziasmul pentru rolul sau decisiv ca agent antitu-moral. Interleukina 6 este o citokina pleiotropa cu activitatea antiproliferativa directa intr-o multitudine de modele tumorale, asociat activitatii imunohematopoietice care afecteaza direct celulele B, celulele T, megacariocitele. Studiile clinice au inceput sa aprecieze IL-6 ca pe un agent antitumoral si trombopoietic. Interleukina 12 stimuleaza functia celulelor T si a celulelor NK. Studii de faza I, care au administrat IL-l2 la pacientii cu cancer si SIDA, au fost efectuate, iar studiile continua.
Factorul de necroza tumorala (TNF) joaca un rol central in raspunsul inflamator. Administrarea TNF produce raspunsuri imunosupresi tumorale pe modelele animale. Totusi, toxicitatea pronuntata (mai ales cardiovasculara) aparuta la oameni dupa administrarea sistemica, asociata cu o rata de raspuns tumoral scazuta, a limitat interesul clinic. Administrarea TNF pentru terapia locala sau regionala, cum ar fi in perfuzia izolata la un membru, este in curs de instigare.
Terapia celulara Terapia celulara consta in transferarea de celule efectorii imune autologe sau allogene catre o gazda cu o tumora. Efectorii autologi sunt, in general, activati si multiplicati ex vivo inainte de administrare. Celulele killer activate de limfokine (LAK), produse prin cultivarea limfocitelor sangvine periferice cu IL-2, pot liza direct celule proaspat izolate din
tumori solide. Cu toate acestea, administrarea celulelor LAK produse ex vivo impreuna cu IL-2 nu pare sa fie mai eficienta decat administrarea doar a IL-2. Limfocitele infiltrati tumorale (TIL), izolate direct din tumorile solide, pot fi inmultite ex vivo cu IL-2. In sisteme experimentale, TIL demonstreaza eficacitate tumorala mai semnificativa decat celulele LAK. Desi studiile clinice la pacientii cu melanom metastazat par sa fie promitatoare, nu se stie daca administrarea TIL este mai eficienta decat adminstrarea IL-2. Celulele efectorii imune allogenice au fost folosite in tratamentul pacientilor care au avut recadere dupa transt medular. Din punct de dere clinic, citogenetic, molecular, remisiunea completa a fost indusa la pacientii cu
leucemie mieloida cronica dupa infuzie de celule derivate de la donator. Complicatiile au fost boala grefa-rsus-gazda si mielosupresia ( modulul 116).
Vaccinuri tumorale Cautarea vaccinurilor pentru cancer eficiente la oameni a fost stimulata de modelele animale care au demonstrat protectie tumorala dupa imunizare cu tumori sinergice sau derivatele lor. Cu toate acestea, rejectia tumorilor solide presilite anterior in sistemele experimentale a fost posibila, in general, doar cand a fost combinata cu o reducere a masei tumorale, de exemplu, chirurgicala. Cu toate acestea,
vaccinurile tumorale se pot dodi mai eficiente la oameni, atunci cand sunt folosite ca adjuvanti sau in afectari minime. Silirea imunogenelor optime a ramas fara rezolvare. Injectarea de autologi, reprezentati de celule tumorale intregi (nemodificate, modificate sau cu adjuvanti), a dus la raspunsuri tumorale obiectivate ca fiind modeste la unii pacienti cu melanom.
Cu toate acestea, rata scazuta a raspunsului si durata mica de remisiune au necesitat instigatii suplimentare. Tehnicile de transfer genetic pentru a induce exprimarea moleculelor imunomodelatoare, cum ar fi B7, IL-l2 sau factorul de stimulare a coloniilor de granulocite si macrofage (GM-CSF), pot creste imunogenicitatea tumorilor autologe.
