DEFINITIE Vasculita este un proces clinicopatologic caracterizat prin inflamatia si lezarea vaselor sanguine. Lumenul vascular este de obicei compromis si aceasta duce la ischemia tesuturilor irigate de vasele implicate. Din acest proces poate rezulta un grup larg si hetereogen de sindroame, deoarece pot fi implicate vase sanguine de orice tip, marime si localizare. Vasculita si consecintele ei pot fi manifestarea primara sau unica a bolii; in mod alternativ vaculita poate fi o componenta secundara a unei alte boli primare. Vasculita poate fi limitata la un singur organ ca pielea sau poate implica simultan mai multe sisteme de organe.
FIZIOPATOLOGIE SI PATOGENIE in general majoritatea sindroamelor vasculitice sunt considerate a fi mediate, cel putin in parte, de mecanisme imunopatologice ( elul 319-l). Totusi, argumentul pentru acest efect este in cea mai mare parte indirect si poate reflecta un epifenomen al adevaratei cauze. Vasculita este in general integrata in categoria mai larga a bolii complexelor imune care include boala serului si unele dintre bolile tesutului conjunctiv al caror prototip este lupusul eritematos sistemic ( modulul 312). Desi depunerea complexelor imune in peretele vascular este cel mai larg acceptat mecanism patogenic al vasculitelor, rolul cauzal al complexelor imune nu a fost silit in mod clar la majoritatea sindroamelor vasculitice. Nu este neie ca complexele imune circulante sa se depuna in vasele sanguine pentru a apare vasculita si la multi bolnavi cu vasculita activa nu s-au demonstrat complexe imune circulante sau depuse. Antigenul actual continut in complexele imune a fost numai rareori identificat in sindroamele vasculitice. In acest sens antigenul hepatitei B a fost identificat atat in circulatie cat si in complexele imune depuse la un subset de bolnavi cu vasculita sistemica, cel mai noil in grupul poliarteriteinodoase ( mai jos). Crioglobulinemia mixta esentiala a fost asociata cu infectia cu virusul hepatitic C si cu virionii hepatitei C, iar complexe antigen-anticorp cu virus hepatitic C au fost identificate in crioprecipitatele acestor bolnavi. In plus, a fost relatata o asociere intre infectia persistenta cu parvirus B19 si anumite vasculite ce includ granulomatoza Wegener, poliarterita nodoasa si boala Kawasaki; totusi mecanismele patogenice aferente acestor asociatii nu sunt clare.
Mecanismele leziunii tisulare in vasculita mediata de complexe imune se aseamana cu cele descrise in boala serului, in acest model, complexele antigen-anticorp sunt formate in exces de antigen si sunt depozitate in peretii vaselor, a caror permeabilitate a fost crescuta de amine vasoactive ca histamina, bradikinina si leucotrienele eliberate din trombocite sau mastocite ca rezultat al mecanismelor declansate de IgE. Depunerea complexelor duce la activarea componentelor complementului, in particular C5a, care este puternic chemotactic pentru neutrofile. Aceste celule infiltreaza apoi peretele vascular, fagociteaza complexele imune si elibereaza enzimele lor intracitoplasmatice, care lezeaza peretele vascular. in timp ce procesul devine subacut sau cronic, celule mononucleare infiltreaza peretele vascular. Numitorul comun al sindromului care rezulta este compromiterea lumenului vascular cu modificari ischemice in tesuturile irigate de vasul afectat.In plus fata de mecanismele clasice ale vasculitelor mediate de complexe imune si alte mecanisme imunopatogenice pot fi implicate in lezarea vaselor. Dintre acestea, cele mai marcate sunt hipersensibilitatea tardiva si leziunea imuna mediata celular, cum se vede in aspectul histopatologic al vasculitelor granulomatoase. Totusi complexele imune singure pot induce raspunsuri granulomatoase. Celulele endoteliale vasculare pot exprima molecule HLA clasa II dupa activare prin citokine, cum ar fi interferonul y (IFNy). Aceasta permite acestor celule sa participe la reactiile imunologice cum este interactiunea cu limfocitele T CD4+ intr-un mod similar macrofagelor prezentatoare de antigen. Celulele endoteliale pot secreta interleukina (IL)-l care poate activa limfocitele T si poate initia sau proa in situ procesul imunologic in vasul sanguin, in plus, IL-l si factorul de necroza tumorala a (TNFa) sunt inductori puternici ai moleculelor de adeziune ELAM-l (endothelial-leucocyte adhesion molecule 1) si VCAM-l (vascular cell adhesion molecule 1), care pot amplifica adeziunea leucocitelor la celulele endoteliale in peretele vaselor sanguine. Alte mecanisme ca citotoxicitatea celulara directa sau
anticorpi indreptati impotriva componentelor vasculare sau citotoxicitatea celulara mediata de anticorpi au fost sugerate la unele tipuri de leziuni vasculare. Totusi nu sunt argumente convingatoare pentru a sustine contributia cauzala a acestora la patogenia oricaruia dintre sindroamele vasculitice recunoscute.
Anticorpii citoplasmatici antineutrofile (ANCA) ANCA sunt
anticorpii indreptati impotriva anumitor proteine ale citoplasmei neutrofilelor. Ei sunt prezenti intr-un procentaj mare la bolnavii cu vasculita sistemica, mai ales cu granulomatoza Wegener, ca si la bolnavii cu glomerulonefria necrotizanta si cu semilune (crescents). Ei sunt importanti pentru diagnosticul si clasificarea granulomatozei Wegener si a altor vasculite sistemice ( sectiunile asupra bolilor individuale). in functie de diversele tinte ale anticorpilor sunt doua categorii majore de ANCA. Termenul de ANCA citoplasmatici (c) se refera la tiparul de colorare citoplasmatic granular difuz, observat la microscopia cu imunofluorescenta cand anticorpii serici se fixeaza pe neutrofilele indicatoare. Antigenul major c-ANCA este proteinaza-3, o serin proteinaza neutra de 29kDa, prezenta in granulele azurofile ale neutrofilului. Peste 90% dintre bolnavii cu granulomatoza Wegener tipica si glomerulonefrita activa au un titra pozitiv c-ANCA. Termenul de ANCA perinuclear (p) se refera la localizarea mai mult perinucleara sau la tiparul nuclear de colorare a neutrofilului indicator. Tinta majora pentru p-ANCA este enzima mieloperoxidaza; elastaza este o tinta neobisnuita pentru p-ANCA. S-a constatat ca p-ANCA apare in procente variate la bolnavii cu poliarterita nodoasa, sindromul Churg-Strauss, sindromul poliangeitelor partial suprapuse (polyangiitis overlap syndrome), glomerulonefrita cu semilune (crescents) si sindromul Goodpasture, ca si la unii bolnavi cu granulomatoza Wegener caracteristica.
Nu este clar de ce bolnavii cu aceste sindroame vasculitice dezlta ANCA, in timp ce ANCA sunt rari in alte boli inflamatorii. Oricum, exista un numar de observatii in vitro asupra prezentei ANCA, care sugereaza mecanisme posibile prin care acesti anticorpi pot contribui la patogenia sindroamelor vasculitice. Cand neutro filele sunt in stare de repaus, proteinaza-3 se afla in granulele azurofilice ale citoplasmei, aparent inaccesibile anticorpilor serici. Totusi cand neutro filele sunt activate de TNFa sau IL-l, proteinaza-3 este transferata in membrana celulara unde poate interactiona cu ANCA extracelulari. Neutrofilele sunt apoi degranulate si produsii reactivi ai
oxigenului elaborati pot produce leziuni tisulare. Celulele endoteliale isi pot de asemenea transloca proteinaza-3 cito-plasmatica la membrana celulara dupa activare prin TNFa, IL-l sau IFNy devenind astfel susceptibile la interactiunea cu ANCA si conducand posibil spre o leziune tisulara prin citotoxicitate mediata de complement sau citotoxicitate celulara mediata de anticorpi. in ciuda atractivitatii acestor date in vitro, nu exista o dovada hotaratoare ca ANCA sunt direct implicati in patogenia sindroamelor vasculitice si ei pot fi prezenti pur si simplu ca un epifenomen; de fapt un numar de observatii clinice si de laborator sunt impotriva unei legaturi patogenice primare. Bolnavii pot avea vasculita in absenta ANCA; marimea absoluta a titrurilor de anticorpi nu se coreleaza bine cu activitatea bolii si bolnavii cu vasculita, in special cu granulomatoza Wegener, pot continua sa aibe in remisiune titruri ridicate de ANCA pentru perioade de ani. Astfel rolul lor in patogenia vasculitei sistemice ramane o problema deschisa.
Nu se stie de ce unii indivizi dezlta vasculita ca raspuns la anumiti stimului antigenici, iar altii nu. Totusi este probabil ca un numar de factori sunt implicati in expresia fundamentala a sindromului vasculitic. Acestia includ predispozitia genetica si mecanismele reglatoare asociate cu raspunsul imun la anumiti antigeni. Cand complexele imune sunt implicate in procesul patogenic, capacitatea sistemului reticulo-endotelial de a epura complexele circulante din sange, marimea si proprietatile fizico-chimice ale complexelor imune, gradul relativ de turbulenta a fluxului sanguin, presiunea hidrostataica intravas-culara in diferite vase si integritatea preexistenta a endoteliului vascular explica probabil de ce numai unele tipuri de complexe imune produc vasculita si de ce procesul vasculitic este selectiv numai pentru anumite vase la un bolnav luat individual.
CLASIFICAREA SINDROAMELOR VASCULITICE O caracteristica majora a sindroamelor vasculitice ca grup este faptul ca exista o foarte mare heterogenitate, in acelasi timp cu o considerabila suprapunere a lor. Aceasta a condus la dificultatea si la confuzia cu privire la categorisirea acestor boli. Schema de clasificare din elul 319-2 tine seama de aceasta heterogenitate si suprapunere si va servi ca matrice pentru evidentierea faptului ca anumite sindroame sunt predominant sistemice in natura si aproape invariabil conduc la disfunctii organice ireveresibile si chiar la deces, daca nu sunt tratate, in timp ce altele sunt de obicei localizate la piele si rareori determina o disfunctie ireversibila a organelor vitale. Caracterele distinctive si de suprapunere ale bolilor din elul 319-2, care justifica aceasta clasificare schematica, r fi discutate mai jos.
-----------------Abordarea pacientului-----------------
Data fiind natura heterogena a sindroamelor vasculitice, examinarea unui bolnav cu vasculita suspectata trebuie sa urmeze o serie de trepte progresive care silesc diagnosticul de vasculita, determina (unde este posibil) categoria de sindrom vasculitic (elul 319-2) si determina tiparul si gradul de activitate al bolii. Aceasta informatie trebuie apoi sa fie utilizata la determinarea alegerii optiunilor terapeutice (ura 319-l). Aceasta abordare este de importanta considerabila deoarece mai multe sindroame vasculitice necesita o terapie agresiva cu glucocorticoizi si agenti imunosupresori, in timp ce alte sindroame se vindeca de obicei spontan si necesita numai un tratament simptomatic. Vasculita este deseori suspectata pe loul clinic si de laborator ( mai jos sindroamele individuale). In functie de categoria individuala de vasculita, masurarea titrului ANCA poate fi utila din acest punct de vedere. Totusi, un diagnostic de sindrom vasculitic nu trebuie sa fie pus si nici tratatamentul nu trebuie sa fie initiat pe baza unui test ANCA pozitiv singur. Diagnosticul definitiv de vasculita este pus pe
biopsia tesutului implicat. Productia de biopsii "oarbe\" de organe, cu nici o dovada subiectiva sau obiectiva a implicarii, este foarte scazuta si trebuie sa fie evitata. Cand sindroame ca poliarterita nodoasa clasica, arterita Takayasu sau sindromul poliangeitelor partial suprapuse sunt banuite, trebuie sa fie realizata angiograma organelor suspicionate a fi afectate. Totusi, angiograma nu trebuie sa fie facuta de rutina cand bolnavii se prezinta cu vasculita cutanata localizata fara nici o indicatie clinica de implicare viscerala. Constelatia datelor clinice, de laborator, bioptice si radio-grafice permite de obicei o categorisire corespunzatoare de sindrom specific si tratamentul, daca este necesar, trebuie sa fie intiat in concordanta cu aceasta informatie ( mai jos sindroamele individuale). Daca un antigen nociv care declanseaza vasculita este recunoscut, el trebuie sa fie indepartat, acolo unde este posibil. Daca sindromul dispare nu trebuie sa fie luata nici o masura suplimentara. Daca activitatea bolii continua, trebuie sa fie initiat tratamentul. Daca vasculita este asociata cu o boala de fond, ca infectia, neoplasmul sau o boala a tesutului conjunctiv, trebuie tratata boala de fond. Daca sindromul se rezolva, nu mai trebuie luata nici o alta masura. Daca sindromul nu se rezolva sau daca nu se recunoaste o boala de fond si vasculita persista, tratamentul trebuie sa fie initiat in functie de categoria sindromului vasculitic. Optiunile terapeutice r fi discutate dupa sindroamele individuale si principiile terapeutice r fi comentate la sfarsitul acestui modul.
