DEFINITIE Cistinoza este o tulburare rara, caracterizata prin acumularea intralizozomala a cistinei libere in tesuturile oganismului. Aceasta determina aparitia cristalelor de cistina in cornee, in conjunctive, in maduva osoasa, in ganglionii limfatici, in leucocite si organele interne. Exista trei tipuri: o forma infantila (nefropatica) ducand la sindromul Fanconi si la
insuficienta renala in prima decada; o forma juvenila (intermediara) in care tulburarea renala se manifesta de-a lungul decadei a doua si o forma adulta (benigna) caracterizata prin depunerea cistinei in cornee, dar nu si in rinichi.
ETIOLOGIE SI PATOGENEZA Defectele de baza implica mai degraba fluxul diminuat al cistinei din lizozomi decat o anomalie in caolismul cistinei. Efluxul cistinei lizozomale este un proces activ, dependent de ATP. Continutul de cistina al tesuturilor poate fi de o suta de ori mai mare decat nivelul normal in forma infantila si de 30 de ori mai mare fata de nivelul normal in forma adulta. Nu exista schimburi intre cistina intracitoplasmatica din lizozomi si alte rezerve de aminoacizi, intra- sau extracelulare. Concentratia plasmatica si urinara a cistinei nu sunt crescute in mod caracteristic.
Cantitatea de cristal depusa variaza de la pacient la pacient, in functie de forma tulburarii si de metodele folosite in prepararea probelor patologice. Acumularea de cistina in rinichi produce insuficienta renala in formele infantile si juvenile. Rinichii sunt palizi si micsorati, capsula este aderenta si jonctiunea cortico-medulara dene dificil de observat. Din punct de vedere microscopic, organizarea nefronului este intrerupta, glomerulii sunt hialinizati, tesuturile conjunctive sunt inflamate, iar epiteliul normal al vaselor este inlocuit de celule cuboidale. ingustarea si scurtarea vaselor proximale produce diformitatea numita "gat de lebada\" care este caracteristica, dar nu specifica pentru cistinoza. Depigmentarea in pete si degenerarea retinei periferice apar in formele infantile si juvenile. Cristalele de cistina pot fi de asemenea depozitate in cornee,
conjunctiva oculara sau uvee.
Se pare ca toate formele sunt mostenite ca o trasatura autosomal recesiva. in 24 de familii cu forme infantile si juvenile de cistinoza, gena mutanta a fost localizata pe cromozomul 17p. Heterozigotii au concentratii de cistina intracelulara intermediare intre cele ale persoanelor normale si ale pacientilor afectati, dar nu prezinta manifestari clinice.
MANIFESTARI CLINICE in forma infantila, anomaliile den aparente de obicei intre lunile a 4-a si a 6-a de ata. Retardarea in crestere, voma, febra,
rahitismul rezistent la tamina D, poliuria, deshidratarea si acidoza meolica sunt pronuntate. Disfunctia generalizata a tubilor proximale (sindromul Fanconi) duce la hiperfosfaturie si hipofosfatemie, glicozurie renala, aminoacidurie generalizata, hipouricemie si adesea hipopotasemie. Pielonefrita poate contribui impreuna cu fibroza intestinala la insuficienta glomerulara progresiva. Moartea datorata uremiei sau infectiilor intercurente surne de obicei inaintea varstei de zece ani. Manifestarile oculare sunt proeminente. Fotofobia se edentiaza de obicei in primii cativa ani de ata datorita depozitelor de cistina din cornee, iar degenerarea retinei poate aparea chiar mai devreme.In contrast, pacientii cu forma adulta prezinta doar
tulburari oculare. Cele mai importante acuze sunt fotofobia, durerea de cap, senzatia de arsura sau intepatura la nivelul ochiului. Functia glomerulara si tubulara si integritatea retinei sunt conservate. in forma juvenila, manifestarile oculare si
renale nu den semnificative pana in a doua decada de ata. Manifestarile renale, mai putin pronuntate decat in forma infantila, duc in final la insuficienta renala.
DIAGNOSTIC Cistinoza trebuie luata in considerare la orice copil cu
rahitism rezistent la tamina D, cu sindrom Fanconi sau insuficienta glomerulara. Cristalele de cistina hexagonale sau rectangulare pot fi detectate in
cornee (prin examinare cu un oftalmoscop), in leucocitele din sangele periferic sau maduva osoasa sau in biopsiile efectuate din mucoasa rectala. Diagnosticul poate fi confirmat prin masurarea nivelului cistinei in leucocitele sangelui periferic sau in fibroblastii de cultura. Forma infantila a fost diagnosticata
prenatal in celulele lichidului amniotic.
TRATAMENT
Forma adulta este benigna si nu necesita nici un tratament. Tratamentul simptomatic al tulburarii renale in forma infantila sau juvenila nu difera de acela din alte forme de insuficienta renala cronica: ingestia masiva de lichide pentru a preveni deshidratarea; corectarea acidozei meolice; ingestia suplimentara de calciu, fosfat si tamina D pentru a corecta rahitismul. Astfel de masuri terapeutice sunt eficiente pentru asigurarea cresterii si dezvoltarii la copin afectati temporar. O terapie specifica a fost utila. Administrarea de tiol cisteamina libera incetineste progresia disfunctiei renale, amelioreaza cresterea si dizolva cristalele de cistina corneana. Acest compus actioneaza in lizozomi prin formarea unui compus disulfidic cu cisteina care poate fi eliminata din organite printr-un transportor diferit de cel deficitar, caracteristic acestei afectiuni. Desi cisteamina determina o ameliorare definitiva in primii ani, pierderea gradata a functiei renale continua.
Tratamentul de electie pentru cistinoza nefropatica este transtul renal; copin afectati de tulburarea renala in ultima faza au fost tratati astfel. La acei pacienti care au tolerat interventia si nu au avut probleme imunologice, functia rinichiului a ajuns sa fie aproape normala. Rinichii transtati nu au dezvoltat anomaliile functionale tipice cistinozei ( sindromul Fanconi sau insuficienta glomerulara). Pacientii pot continua sa acumuleze cistina in cornee si in alte tesuturi oculare. Deoarece durata medie a etii unui rinichi transtat este in mod obisnuit de la 15 la 20 ani, unii pacienti cu forma infantila de cistinoza au primit doi sau mai multi rinichi transtati.
