Homocistinuriile sunt sapte
tulburari distincte, biochimic si clinic ( elul 349-l), caracterizate printr-o concentratie crescuta de aminoacid continator de sulf, homocistina, in sange si urina. Cele mai obisnuite forme sunt provocate de actitatea redusa a cistationin |3-sintetazei, o enzima a caii transsulfurarii, prin care metionina se transforma in cisteina ( ura 349-2). Celelalte forme sunt rezultatul conversiei diminuate a homocisteinei in metionina, o reactie catalizata de homocisteina: metiltetrahidrofolat-metiltransferaza si doi cofactori esentiali, metiltetrahidrofolatul si metilcobalamina (metil-tamina B12). in functie de tulburarile subiacente, unii pacienti prezinta ameliorari chimice si, in unele cazuri, clinice dupa administrarea de suplimente de tamine specifice (pirido-xina, folati sau cobalamina). in homocistinuria clasica, creste nivelul de homocistina libera in plasma si apare hemocistinuria. Hiperhomocisteinemia se refera la cresterea concentratiilor plasmatice totale de homocisteina si homocistina, libere sau legate de proteine. Hiperhomocisteinemia in absenta unei homocistinurii semnificative apare la heterozigoti si la homo-zigotii pentru formele variate care implica alterarea meolismului folatilor sau al taminei B12 si in deficitul de cistationinsintetaza. Cresterile nivelului plasmatic total de hemocisteina reprezinta un factor de risc independent pentru boala vasculara precoce.
DEFICIENTA DE CISTATIONIN-P SINTETAZA Definitie Deficienta acestei enzime duce la cresterea concentratiei de metionina si homocistina in fluidele organismului si la descresterea concentratiei de cisteina si cistina. Caracterele clinice majore includ dislocarea cristalinului (inferioara si mediala, cel mai frecvent), retardare mentala, habitus marfanoid, osteoporoza si boala vasculara trombotica.
Etiologie si patogeneza Atomul sulf al aminoacidului esential metionina se transfera in cele din urma la cisteina prin calea de transsulfurare (ura 349-2). In una din aceste etape, homocisteina se condenseaza cu serina pentru a forma cistationina. Aceasta reactie este catalizata de enzima cistationin (3 -sintetaza dependenta de piridoxal fosfat. Gena pentru aceasta enzima homodimerica a fost localizata in cromozomul 21q 22.3. Mutatiile heterogene ale acestei gene sunt prezente in diferite familii. Mutatia G307S este asociata cu lipsa raspunsului la piridoxina, in timp ce mutatia I278T se coreleaza cu responsitate la piridoxina si un fenotip clinic usor. Homo-cistinuria este relativ frecventa in Irlanda (1 din 60.000 de nou-nascuti), dar rara in alte zone (mai putin de 1 din 200.000 de nou-nascuti).
Homocisteina si metionina se acumuleaza in celule si in
lichidele organismului; sinteza cisternei este diminuata, rezultand concentratii reduse ale acestui aminoacid si a formei sale disulfidice, cistina. La aproximativ jumatate din pacienti, actitatea sintetazei in ficat, creier, leucocite si in culturile de fibroblastii este nedetecila. La ceilalti pacienti, tesuturile retin de la 1 la 5% din cantitatea normala, iar cea reziduala poate fi adesea stimulata prin suplimentare cu piridoxina. Heterozigotia pentru deficitul de cistationin |3-sintaza este o cauza pentru hiperhomocist(e)inemie, cu cresterea riscului pentru boala vasculara trombotica.
Homocisteina interfera cu legatura incrucisata a colagenului, un efect care joaca probabil un rol important in complicatiile oculare, scheletice si vasculare. Colagenul alterat din ligamentul suspensor al cristalinului si al matricei osoase poate duce la dislocari ale cristalinului si la osteoporoza. in mod similar, interferenta cu meolismul normal al substantei de baza din peretii vasculari poate predispune la diateze trombotice, arteriale si venoase. O crestere a adezitatii plachetare poate rezulta din acumularea de homocisteina, contribuind astfel la boala trombotica ocluziva, atat de des observata. Accidente cerebrovasculare repetate, secundare afectiunilor trombotice pot duce la retardare mentala, dar nu au fost excluse nici efectele chimice directe in meolismul celulei cerebrale.
Manifestari clinice Mai mult de 80% din homozigotii cu deficiente complete prezinta dislocari ale cristalinului. Aceasta anomalie apare de obicei la varsta de 3-4 ani si adesea duce la glaucom si diminuarea acuitatii zuale. Retardarea mentala apare la aproximativ jumatate din acesti pacienti, adesea insotita de boli definite ca tulburari de comportament.
Osteoporoza este o constatare radiologica obisnuita (gasita la doua treimi din pacientii de 15 ani), dar rar cauzatoare de tulburari clinice. Complicatiile vasculare amenintatoare pentru ata, probabil initiate de deteriorarea endoteliului vascular, sunt principala cauza a mortalitatii si morbiditatii. Ocluzia coronara, renala si a arterelor cerebrale cu inf arctizarea tesuturilor poate aparea in timpul primei decade a etii. Aproape o patrime din pacienti mor datorita unor tulburari vasculare inaintea varstei de 30 de ani. Aceste complicatii vasculare par a fi exacerbate de procedurile de investigatie angiografice. In mod obisnuit, pacientii care raspund la piridoxina au manifestari clinice mai putin pregnante in toate printele si scapa screening-ului neonatal, prezentandu-se apoi cu ectopie a cristalinului sau cu ocluzie vasculara precoce. Purtatorii heterozigoti de deficit al sintazei (aproximativ 1 din 70, in populatia generala) si altii cu concentratii mari de homocisteina plasmatica pot prezenta un risc crescut pentru tulburarile vasculare premature coronariene, periferice si cerebrale.
Diagnostic Testul cu cianid-nitroprusiat este un mod simplu de a demonstra excretia crescuta a componentilor urinari ce contin sulfhidril. Diagnosticul este confirmat prin masurarea metioninei plasmatice libere si a homocistinei. Metionina plasmatica tinde sa creasca la pacientii cu deficit de sintaza si sa fie normala sau scazuta la cei cu alte cauze de homocistinurie si scaderea formarii de metionina ( mai jos). Confirmarea diagnosticului depinde de masurarile actitatii cistationin (3-sintazei in extracte tisulare sau culturi celulare de la pacienti. Heterozigotii pot fi identificati prin masurarea varfului seric de homocistina dupa administrarea orala a unei incarcari cu metionina si prin masurarea actitatii sintazei tisulare.
TRATAMENT
Ca si in fenilcetonuria clasica, tratamentul eficient depinde de un diagnostic precoce. Un numar de copii diagnosticati in perioada postnatala precoce au fost tratati cu succes cu
diete cu restrictie de metionina si cu supliment de cistina. Evolutia lor clinica este benigna in atie cu cei netratati. La aproximativ jumatate din pacienti, piridoxina orala (25-500 mg/zi) produce o scadere in metionina si homocistina plasmatica si urinara si o crestere a concentratiei de cistina in lichidele organismului. Acest efect reflecta probabil o crestere modesta a actitatii |3-sintazei in celulele pacientilor la care deficitul este caracterizat ori prin afinitate redusa a cofactorului, ori prin degradare accelerata a enzimei mutante, intrucat o astfel de suplimentare cu tamine aparent nu dauneaza, ar trebui incercata la toti pacientii. Nu exista nici un raport asupra efectului initierii tratamentului cu suplimentare de piridoxina imediat dupa nastere. in mod similar, nu exista nici o informatie referitoare la suplimentele de piridoxina administrate purtatorilor heterozigoti.
