Lipodistrofia generalizata (denumita si
diabet lipotrofic) poate fi congenitala ori dobandita. Forma congenitala este transmisa ca o trasatura autosomala recesiva. Barbatii si femeile sunt afectati in mod egal. Rata consangvinitatii parentale este ridicata. Pierderea
grasimii este de obicei evidenta la nastere, dar manifestarile care intregesc loul clinic pot sa nu apara decat mai tarziu (pana la 30 de ani). Tulburarile dobandite se dezvolta adesea dupa alte boli. Pojarul, sifilisul,
tusea convulsiva si mononu-cleoza infectioasa sunt factori care precipita aparitia bolii, dar au fost implicate si hipotiroidismul, hipertiroidismul si sarcina. Unele cazuri se manifesta cu aparitia unor noduli durerosi de tesut adipos care seamana cu paniculita acuta ( mai jos). Formele congenitale si dobandite sunt similare in ceea ce priste manifestarile clinice (elul 352-2).
Atrofia stratului adipos Pierderea grasimii corporale este trasatura principala. in cazurile congenitale, pielea fetei este bine intinsa peste osatura si intreg corpul apare ca fiind deposedat de tesutul adipos la examinarea fizica. Totusi, prin rezonanta magnetica nucleara (RMN) a intregului corp se evidentiaza conservarea unor grasimi la nilul orbitelor, palmelor, talpilor si in regiunile juxtaarticulare si epidurale, unde functiile de suport ale tesutului adipos sunt primare. Astfel,
grasimea cu rol mecanic este conservata, in timp ce adipozitatea meolica a disparut. in formele dobandite fata poate fi crutata. in ariile atrofice, celulele tesutului adipos pot fi identificate microscopic, dar ele nu contin depozite trigliceridice. Paradoxal, ficatul este inconjurat de grasime si sistemul reticuloendotelial contine macrofage lipidice ("celule spumoase\"). Cauza atrofiei grase nu este cunoscuta. Polipeptide cu rol de a mobiliza grasimea au fost semnalate in
urina pacientilor cu lipodistrofie generalizata, dar rolul lor in aceasta tulburare este nesigur.
O molecula candidata pentru inducerea lipodistrofiei ar fi o componenta similara factorului alfa de necroza tumorala (TNF-a), un inhibitor puternic al lipoprotein-lipazei, care cauzeaza depletia grasimii si hipertrigliceridemia cand este injectat la animale. Activitatea lipoprotein-lipazei este scazuta in lipodistrofia generalizata, asa cum ar fi daca TNF-a sau o citokina similara ar fi fost cauza. Totusi, nilurile TNF plasmatic au fost normale la unii pacienti. Lipaza hepatica nu este diminuata. intrucat continutul de trigliceride al adipocitelor este rezultatul unei balante intre sinteza si pierderea grasimii, un mecanism alternativ ar putea implica activarea lipazei sensibila la
hormoni care catalizeaza hidroliza trigliceridelor din celulele adipoase. De exemplu, un deficit al unui inhibitor natural al lipazei, cum ar fi adenozina, ar putea aa ca efect intensificarea raspunsului la concentratiile fiziologice (normale) ale hormonilor lipolitici. Lipoliza ridicata ar putea fi datorata activitatii sistemului nervos simpatic. Eliberarea de acizi grasi liberi in plasma urmata de infuzia diminuata a norepinefrinei ar putea sa reflecte golirea depozitelor trigliceridice.
Mutatia sau deletia unei gene implicate in dezvoltarea adipocitului poate fi, de asemenea, implicata. De exemplu, transcriptia factorului PPAR y2 (receptorul activat al proliferarii peroxizomilor - y2) poate transforma fibroblastii in celule adipoase in culturile tisulare si, daca este mutant, se poate opune dezvoltarii adipocitelor. in forma dobandita, un alt mecanism postulat care poate cauza dediferentierea adipocitului este acela a unui efect indirect al unei infectii
virale sau al unei alte insulte.
Cresterea si maturarea Cresterea liniara este accelerata in primii cativa ani de viata in tulburarea congenitala, dar si in tulburarea dobandita care incepe devreme in copilarie. Epifizele se inchid devreme; totusi, greutatea finala este de obicei normala. Hipertrofia musculara adevarata este prezenta si pacientii pot fi acromegalici, cu trasaturi faciale grosolane si maini si picioare mari. in forma congenitala urechile sunt mari si proeminente. Multe viscere sunt marite, iar limfade-nopatia generalizata poate fi prezenta. Cauza tulburarii de crestere nu este cunoscuta. Nilurile hormonului de crestere (GH) si factorul I de crestere similar insulinei (IGF-I, somato-medina C) sunt normale sau mici. Factorul II de crestere similar insulinei nu a fost abordat in mod sistematic. Se spune ca pseudoacromegalia si cresterea anormala se datoreaza concentratiilor mari de
insulina din plasma, secundare rezistentei la insulina ( mai jos). Insulina se leaga de receptorul IGF-I si, la concentratii mari, ar putea imita secnta acrome-galica (GH -> IGF-I -> crestere) activand receptorul IGF-I.
Ficatul Marirea ficatului (hepatomegalia) produce perturbari abdominale. Ficatul gras poate duce la ciroza, in special in tulburarea dobandita. Hipertensiunea portala poate duce la splenomegalie si la sangerari ale varicelor esofagiene.
Rinichii Rinichii de obicei sunt mariti. Subiectii cu tulburare dobandita pot prezenta proteinurie si sindrom nefrotic, desi nu atat de frecnt ca in lipodistrofia partiala. Hipertensiunea moderata este frecnta.
Organele genitale Penisul si testiculele la barbati, clitorisul si labiile mari la femei sunt de obicei hipertrofiate la copin cu tulburare congenitala. La femei,
ovarele polichistice sunt frecnte - loul clinic al sindromului Stein-Lenthal. Cauza anomaliilor genitale nu este cunoscuta.
Pielea Acanthosis nigricans este prezenta la cei mai multi. Hipertricoza fetei, gatului, corpului si membrelor este frecnta. Parul scalpului este de obicei gros si cret, in special la inceputul vietii.
Sistemul nervos central Retardarea p sihica este prezenta in aproximativ jumatate din cazurile de anomalii congenitale. Pare a fi mai putin frecnta in forma dobandita. Studiile initiale care sugerau ca in creier sunt prezente anomalii structurale nu au fost confirmate de studiile TC sau scanarea RMN.
Alte anomalii Leziuni osteolitice determinand chisturi osoase pot fi prezente si, ocazional, scheletul apare sclerotic. Leziunile chistice osoase se vad, de asemenea, in lipodistrofia membranelor (boala Nasu) care este asociata cu dementa presenila. in ciuda numelui sau, lipodistrofia membranelor pare a fi asociata cu necroza stratului adipos si este mai curand clasificata ca paniculita ( mai jos). Cardiomegalia este obisnuita, dar insuficienta cardiaca pare sa fie rara. Gusa este frecnta. Anomaliile asociate in lipodistrofia generalizata sunt prezentate sumar in elul 352-3.
Tulburari meolice si endocrine Trei tulburari majore meolice sunt caracteristice.
1. Diabetul zaharat insulino-rezistent (diabetul lipoatrofic) Rezistenta la insulina poate fi usoara sau sera si, cand este sera, diabetul poate fi dificil de controlat. Concentratiile de insulina si peptid C sunt crescute relativ sau absolut, iar raspunsul la insulina exogena este alterat. Cauza rezistentei la insulina nu este cunoscuta, dar au fost excluse mutatiile in gena receptorului insulinic. Este posibil ca nilurile crescute ale acizilor grasi liberi sa induca rezistenta la insulina in muschi si tesutul adipos si sa stimuleze secretia de insulina; turnor-ul accelerat al acizilor grasi liberi se presupune ca determina rezistenta la insulina prin alterarea transportului de glucoza in celule. Insulina plasmatica a indivizilor afectati este biologic activa. Desi nilurile de glucagon sunt mari (indicand rezistenta la insulina in celulele a ale insulelor Langerhans) si concentratiile de acizi grasi liberi sunt crescute, cetoacidoza nu este obisnuita.
Adevarata cetoacidoza poate sa nu fie frecnta deoarece insulinorezistanta este mai putin sera la nilul ficatului si muschiului scheletic decat in tesutul adipos. Nilurile de glicogen hepatic sunt mari (insulina stimuleaza sinteza de glicogen) si aminoacizii cu lant ramificat scad la nil normal sau aproape normal la injectarea de insulina. Nilurile crescute de insulina in na porta vor contracara actiunea glucagonului in hepatocitele ce raspund la administrarea de insulina ( modulul 335). Acesta ar putea preni activarea sintezei corpilor cetonici in ficat si asigurarea utilizarii acizilor grasi pentru sinteza trigliceride/VLDL. Nilul crescut al acizilor grasi cu lant lung plasmatici se datoreaza ingestiei lor prin dieta si scade spre normal la restrictia de grasimi. Diabetul zaharat insotit de lipodistrofie pare sa fie tipic diferit de insulinrezistenta, incluzand capacitatea de a dezvolta complicatii degenerati tardi. Nilurile crescute de insulina plasmatica si rezistenta la cetoacidoza diferentiaza aceasta afectiune de diabetul zaharat tip I insulino-dependent (autoimun), desi ambele boli apar in copilarie sau timpuriu in viata de adult.
2. Hipertrigliceridemia cu acumulare de chilomicroni si de lipoproteine cu densitate scazuta (VLDL) in sange. Pot aparea xantoame erupti, lipemie retiniana si pancreatita recurenta. Desi lipoprotein-lipaza este scazuta cum s-a mentionat si exista un defect in dispunerea trigliceridelor din tesutul gras atrofiat, cauza majora pentru hipertrigliceridemie este supraproductia de VLDL din ficat. Aceasta supraproductie este determinata probabil de acizii grasi liberi crescuti din sange, intrucat restrictia de grasimi aduce nilul VDLD spre normal. Hiperinsulinemia poate contribui prin cresterea sintezei hepatice de grasime.
3. O stare hipermeolica cu functie tiroidiana normala. Ratele meolice de baza sunt de obicei ridicate, desi valorile hormonilor tiroidieni (tiroxina, triiodotironina) sunt normale. Pacientii nu castiga in greutate prin aport caloric excesiv, indicand o capacitate usoara de a pierde calorii sub forma de caldura. Aportul de alimente pana la 21000 kJ (5000 kcal/ zi) nu este neobisnuit. Un copil de 16 luni mananca 10 000 kJ (2 400 kcal) zilnic. Dupa tiroidectomie, meolismul bazai se reduce, dar nu revine la normal; simptomele si semnele de hipotiroidism necesita tratament cu hormoni tiroidieni in ciuda ratei meolice crescute in continuare. Astfel, este clar ca hipermeolismul nu se datoreaza hipertiroidismului. De asemenea, nu exista o dovada a bolilor mitocondriale. Cea mai probabila explicatie pentru rata meolica crescuta este stimularea ciclurilor "ineficiente\", cu pierdere de ATP. Activitatea crescuta a sistemului nervos simpatic poate juca un rol. Nu exista nici o dovada a disfunctiei medulare supra-renaliene.
Evolutie Pacientii cu lipodistrofie generalizata pot muri la o varsta frageda. Insuficienta hepatica, hemoragia produsa de ruperea varicelor esofagiene si insuficienta renala sunt cauze obisnuite ale mortii. in ciuda hipertrigliceridemiei aproape constante, boala arteriala coronariana este rara.
TRATAMENT
Nu exista un tratament specific pentru lipodistrofie, desi restrictia de grasimi alimentare este recomandata in general. Suplimentarea de trigliceride cu lant mediu s-a dodit a fi benefica. Din cauza insulinorezistentei, adesea sunt necesare mari cantitati de insulina pentru a controla glucoza plasmatica. Gemfibrozilul este prescris de obicei pentru scaderea nilului trigliceridelor, dar adesea este ineficace. La pacientii cu pancreatita recurenta, acidul nicotinic poate fi prescris pentru scaderea nilului trigliceridelor.
