Afectiunile cu depozitare de
lipide includ boala Fabry, boala Gaucher si boala Niemann-Pick (BNP). In cazul fiecarei afectiuni indivizii afectati pot supravietui pana in perioada adulta.
Boala Fabry Este o eroare innascuta a meolismului glicosfingolipidic caracterizata prin angiokeratoame (leziuni telangiectazice ale pielii), hipohidroza, opacitati corneene si ale cristalinului, acroparestezii si boala sculara renala, cardiaca si/sau cerebrala. Boala reprezinta o trasatura recesi X-linkata care se manifesta la barbatii hemizigoti si are o prelenta estimata de 1 din 40.000. Hemizigotii masculini atipici cu activitate reziduala a a-galactozidazei A pot fi asimptomatici sau prezinta debut tardiv, manifestari usoare, frecvent limitate la inima. Femeile heterozigote sunt in general asimptomatice sau exprima manifestari usoare.
Boala rezulta din activitatea deficitara a a-galactozidazei A, care este codata de o gena de pe bratul lung al cromozomului X (Xq22). Defectul conduce la acumularea de glicosfingolipide neutre, in special globotriaozilceramida, in plasma si lizozomii endoteliului scular si ai celulelor musculare netede. Depunerea progresi a glicosfingolipidelor in peretii selor determina ischemie si infarctizare, principalele manifestari ale bolii. Barbatii afectati care au grup sangvin B sau AB prezinta o evolutie mai severa datorita acumularii substantei B de grup sangvin, care este in mod normal degradata de a-galactozidaza A. Au fost descrise secventele de ADNc si genomice care cedeaza a-galactozidaza si se cunosc mutatiile responsabile pentru aceasta boala incluzand substitutiile de aminoacid, rearanjamentele genelor si defectele de imbinare a ARNm.
In boala Fabry, angiocheratoamele apar de obicei in copilarie si pot ajuta la diagnosticul precoce al bolii. Leziunile sunt punctiforme, rosii inchis pana la albastru-negru, plate sau usor reliefate. Nu se albesc la presiune, iar leziunile mari pot prezenta hiperkerataza usoara. Cresc in dimensiune si numar cu rsta si riaza de la leziuni abia vizibile la leziuni cu diametrul de cati milimetri. Caracteristic, leziunile sunt mai dense intre ombilic si genunchi, in "aria de spalare a trunchiului\", dar pot aparea oriunde, inclusiv la nivelul mucoaselor orale. Soldurile, coapsele, fesele, ombilicul, abdomenul inferior, scrotul si
penisul sunt sedii obisnuite si exista o tendinta la simetrie. Leziunile pielii nu sunt prezente inriabil. Transpiratia este de obicei scazuta sau absenta. Opacitatile corneene si leziunile caracteristice ale cristalinului obserte la examinarea cu lampa cu fanta sunt prezente la barbatii afectati si la aproximativ 70% din heterozigotii asimptomatici. Tortuozitatea selor conjunctile si retiniene este obisnuita.
Durerea este simptomul cel mai suparator in copilarie si adolescenta. Crizele Fabry, durand minute sau zile, constau in agonie,
durere sub forma de arsura la nivelul mainilor, picioarelor si extremitatilor proximale si sunt frecvent precipitate de efort fizic, oboseala sau febra. Aceste acroparestezii dureroase devin de obicei mai putin frecvente in decada trei-patru de viata, dar, in unele situatii, devin mai frecvente si mai severe. Durerea abdominala sau in flancuri poate simula apendicita sau colica renala.
Cu rsta, morbiditatea majora este determinata de implicarea progresi a sistemului scular. Precoce in cursul bolii apar in sedimentul urinar celule rosii si incluzii lipidice cu birefingenta caracteristica "in cruce de Malta\". Proteinuria, izostenuria si deteriorarea functiei
renale apar in decadele 2-4 de viata.
Manitestarile cardiosculare pot include hipertensiunea, hipertrofia ventriculara stanga, angina pectorala, ischemia miocardica sau
infarctul si
insuficienta cardiaca, frecvent datorata insuficientei mitrale. Anomaliile electrocardiografice si ecografice sunt comune. Manifestarile cerebro-sculare se datoreaza implicarii multifocale a selor mici. Alte caracteristici sunt reprezentate de bronsita cronica si dispnee, limfedemul picioarelor fara hipoproteinemie,
diaree episodica, osteoporoza, incetinirea cresterii si pubertate intarziata. Moartea se datoreaza insuficientei renale sau bolii sculare cardiace sau cerebrale, inainte de hemodializa sau transtul renal, rsta medie a decesului era de 41 ani. Pacientii atipici cu activitate reziduala a a-galactozidazei A pot fi asimptomatici sau afectati usor, iar pacientii fara manifestari precoce pot dezvolta debut tardiv cu boala cardiaca sau cardiopulmonara. in aceste "riante cardiace\", cardiomegalia implica frecvent peretele ventricular stang si septul interventricular, iar anomaliile electrocardiografice sunt corespunzatoare cardiomiopatiei. Cardiomiopatia hipertro-fica si/sau infarctul miocardic au fost descrise.
Diagnosticul este silit in mod caracteristic prin istoricul de acroparestezii dureroase si prin prezenta hipohidrozei, leziunilor cutanate caracteristice si prin prezenta tipica a opacitatii corneene si a cristalinului. Afectiunea este uneori gresit diagnosticata ca
reumatism articular acut, eritromialgie sau nevroza. Leziunile pielii trebuie diferentiate de angio-keratoamele benigne ale scrotului (boala Fordyce) si de angiokeratomul circumscris. Angiokeratoame identice cu cele din boala Fabry au fost notate in fucozidoza, aspartilglico-zaminuria, debutul tardiv al GM, gangliozidozelor, galacto-sialidoze, deficitul de a-N-acetilgalactoaminidaza si sialidoza. Diagnosticul riantelor cardiace usoare trebuie apreciat la persoanele cu hipertrofie ventriculara stanga si/sau cardio-miopatie de etiologie necunoscuta. Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea scaderii activitatii a-galactozidazei A in leucocite sau culturi de limfoblasti sau fibroblasti cutanati.
Femeile heterozigote prezinta opacifieri corneene, leziuni cutanate izolate si niveluri intermediare de a-galactozidaza A in plasma sau in celule. Rar, femei heterozigote prezinta manifestari la fel de severe ca cele de la barbati. Chiar femeile asimptomatice cu risc din familii cu boala Fabry trebuie diagnosticate prin analiza directa a mutatiei specifice familiei. Barbatii afectati pot fi diagnosticati
prenatal prin demonstrarea unui deficit de a-galactozidaza A sau a mutatiei specifice familiei in vilozitatile corionice in primul trimestru sau in cultura de amniocite in trimestrul doi de sarcina.
Fenitoinul si carbamazepina scad frecventa si severitatea acroparesteziilor cronice si perioada crizelor dureroase chinuitoare. Pe de alta parte, tratamentul este de sustinere si nespecific. Transtul renal si hemodializa cronica pot fi saltoare pentru viata. Terapia de substitutie folosind enzime umane partial purificate a fost eficienta biochimic in studiile pilot pe termen scurt, dar nu este disponibila o cantitate de enzima suficienta pentru a elua eficienta clinica a terapiei pe termen lung. Disponibilitatea ADNc-ului care cedeaza a-galactozidaza A umana poate face posibila producerea de enzima recombinata pentru studiile pe termen lung.
Boala Gaucher Este o lipidoza multisistemica caracterizata prin probleme hematologice, organomegalie si implicarea osoasa manifestata frecvent ca durere osoasa si fracturi patologice. Este cea mai frecventa afectiune cu stocare lizozomala si cel mai comun defect genetic la evreii Ashkenazi. Exista 3 subtipuri clinice delimitate de absenta sau prezenta si progresia manifestarilor neurologice: tipul 1, forma adulta nonneuro-nopatica; tipul 2, forma infantila sau acuta neuronopatica; tipul 3, forma juvenila sau Norrbotten. Toate trei sunt mostenite dupa un model autosomal recesiv. Tipul 1, care reprezinta 99% din cazuri, are o incidenta in jur de unu din 1.000 si o frecventa a purtatorilor de 1 din 18 la evreii Ashkenazi.
Boala Gaucher rezulta din deficitul hidrolazei lizozomilor, |3-glucozidaza acida, care este codata de o gena de pe cromozo mul 1 (qZl Iaq31). JJetectul determina acumularea progresi lahiulul j4t>
de substrat glicolipidic nedegradat, in special glicozilceramida, Boli cu depozitare lizozomala-------------------------------------In celulele reticuloendoteliale, and ca rezultat infiltratia maduvei osoase, hepatosplenomegalie si complicatii osoase. ADNc-ul pentru acid |3-glucozidaza a fost clonat si au fost identificate peste 35 de alele mutante, incluzand mutatii nonsens, insertii si deletii. Patru din aceste mutatii, N370S, L444P, 84insG si IVS2, reprezinta 90-95% din mutatiile printre evreii Ashkenazi, facand necesar screening-ul in aceasta populatie. Bazele moleculare ale heterogenitatii clinice in boala Gaucher tip 1 sunt partial intelese. De exemplu, homozigotii pentru mutatia N370S tind sa prezinte un debut tardiv al manifestarilor si o evolutie mai lenta decat pacientii cu o singura copie a N370S si alte alele comune.
Manifestarile bolii Gaucher tip 1 au o rsta de debut riabila, de la copilaria precoce pana la perioada de adult tarzie, dar cei mai multi pacienti sunt simptomatici la adolescenta; manifestarile includ ranirea usoara datorita tromboci-topeniei, oboseala cronica secundara anemiei, hepatomegalie cu sau fara teste functionale hepatice crescute, splenomegalie, dureri osoase si, ocazional, afectare pulmonara. Pacientii care se prezinta in prima decada sunt frecvent neevrei, prezinta retardarea cresterii si au o evolutie mai severa. Alti pacienti sunt descoperiti fortuit si au o evolutie benigna. La pacientii simptomatici, splenomegalia este progresi si poate deveni masi. Afectarea osoasa, care apare la 20% din pacienti, poate cauza dureri sau fracturi patologice sau se manifesta doar prin modificari radiologice, incluzand deformarile flasce Erlenmeyer ale femurului distal. in boala simptomatica osoasa, leziunile litice ale femurului, coastelor si pelvisului si osteo-scleroza pot fi evidente la o rsta frageda si crizele osoase dureroase cu transpiratii pot fi severe. Sangerarile secundare trombocitopeniei se pot manifesta ca epistaxis sau contuzii si sunt frecvent trecute cu vederea pana cand alte simptome devin evidente. Cu exceptia copilului cu retardarea severa a cresterii si dezvoltare intarziata secundare efectelor bolii cronice, dezvoltarea si inteligenta sunt normale. Caracteristica patologica majora a bolii este prezenta celulei Gaucher in sistemul reticuloendotelial, in special in madu osoasa. Aceste celule au un diametru de 20-l00 [im si se prezinta caracteristic ca "hartia incretita\", aspect oferit de incluziile intracitoplasmatice de substrat. Citoplasma celulei Gaucher reactioneaza pozitiv cu coloratia de acid periodic Schiff si prezenta acestei celule in madu osoasa si in specimenele bioptice tisulare este sugesti pentru boala Gaucher, desi celule similare pot fi gasite la pacientii cu
leucemie granulocitara si mielom.
Boala Gaucher tip 2 este mai putin comuna, nu prezinta o predilectie etnica impresionanta si se caracterizeaza prin evolutie rapida neurodegenerati cu implicare viscerala extinsa si deces in primii 2 ani. Este prezenta din perioada infantila cu accentuarea glasului, strabism, organomegalie, esecul cresterii si stridor prin laringospasm. Dupa o perioada de regresie psihomotorie, decesul se produce frecvent prin complicatii respiratorii. Boala Gaucher tip 3 are manifestari clinice intermediare intre cele ale tipului 1 si 2, manifestarile apar in copilarie si decesul apare la 10-l5 ani. Tipul 3 de boala are predilectie pentru suedezii Norbotten, unde incidenta este de 1 din 50.000. Afectarea neurologica debuteaza tardiv si este mai putin severa fata de tipul 2 de boala. Tipul 3 este mai departe clasificat in tipul 3a si 3b, pe baza existentei miotoniei progresive si dementei (tipul 3a) sau a paraliziei gazoase supranucleare izolate (tipul 3b).
Diagnosticul trebuie avut in vedere la orice pacient cu organomegalie inexplicabila, contuzii aparute usor si/sau durere osoasa. Examinarea maduvei osoase rele frecvent prezenta celulelor Gaucher, dar diagnosticul trebuie confirmat prin masurarea activitatii |3-glucozidazei acide in leucocite izolate sau culturi de fibroblasti. Purtatorii heterozigoti pot fi identificati prin teste enzimatice si/sau moleculare in unele familii. Testarea trebuie practicata la toti membrii familiei, recunoscand faptul ca heterogenitatea, chiar printre membrii aceleasi rude, poate fi atat de mare incat indivizii asimptomatici afectati pot fi diagnosticati in timpul unor astfel de testari. Diagnosticul prenatal este disponibil prin determinarea activitatii enzimei in vilozitati corionice sau culturi de celule de lichid amniotic.In trecut, tratamentul simptomatic includea transfuzii sangvine pentru anemie, splenectomie partiala sau totala pentru ajustarea mecanicii cardiopulmonare sau pentru hipersplenism, analgezice pentru durerea osoasa si proceduri ortopedice sau protezare articulara pentru afectarea osoasa severa. Un numar mic de pacienti au fost vindecati prin transt de madu osoasa, dar morbiditatea si mortalitatea procedurii ii limiteaza utilitatea. Este silit acum ca substitutia enzimatica cu acid-(3 -glucozidaza placentara purificata este sigura si eficienta. Cele mai multe din manifestarile extraosoase sunt reversibile prin administrarea a 30-60 Ui/kg de enzima intravenos la fiecare saptamana. Eficienta acestei terapii in anularea si prevenirea manifestarilor osoase este in studiu, dar unele informatii sugereaza ca eficacitatea este prezenta si in aceasta situatie. O enzima produsa prin tehnologie de recombinare a ADN-ului este studiata in trialuri clinice. Odata ce eficienta enzemei recombinate este documentata, terapia enzimatica a bolii Gaucher fi implementata pe scara larga.
Boala Niemann-Pick Primele date despre BNP descriu ceea ce astazi este cunoscut ca tipul A de BNP, o afectiune fatala a copilului mic, caracterizata prin esecul cresterii, hepatosplenomegalie, evolutie rapid progresi neurodegenerati si deces la rsta de 2-3 ani. Acum sunt recunoscute sase tipuri de BNP, incluzand tipul B care este forma nonneuro-nopatica la adulti si alte forme mai rare care rezulta din defecte ale meolismului colesterolului. Toate cele sase tipuri sunt mostenite dupa un model autosomal recesiv si exprima caracteristici clinice riate.
Tipul A si B de BNP rezulta din activitatea deficitara a sfingomielinazei, o enzima lizozomala care este codata de o gena de pe cromozomul 11 (Ilpl5.1 Iapl5.4). Defectul are ca rezultat acumularea de sfingomielina, un fosfolipid ceramidic, si alte lipide in sistemul monocit-macrofag. Depunerea progresi de sfinomielina in SNC determina manifestari neurode-generative in tipul A si manifestari sistemice in tipul B, inclusiv boala pulmonara la unii pacienti. Gena pentru sfingomielinaza a fost secventializata si au fost identificate 12 mutatii care determina tipul A si B de boala, incluzand 9 substitutii a unei singure baze si 3 mici deletii.
Manifestarile si evolutia tipului A de BNP sunt relativ uniforme si caracterizate prin aspect normal la nastere (desi perioada de nou nascut este uneori complicata cu icter prelungit), hepatosplenomegalie, limfodenopatie moderata si retardare psihomotoare evidente la rsta de 6 luni, urmate apoi de regresie. Pierderea functiilor motorii si deteriorarea capacitatilor intelectuale devin progresiv debilitante si se finalizeaza in spasticitate, rigiditate si pierderea contactului cu mediul extern, in contrast, manifestarile si evolutia bolii tip B sunt mai riabile. Multi pacienti sunt diagnosticati in perioada infantila sau in copilarie cand marirea ficatului si/sau splinei este detectata la un examen medical de rutina si afectarea usoara pulmonara este frecvent evidenta ca un infiltrat difuz reticular sau fin nodular la radiografia toracica. Desi hepatosplenomegalia este pronuntata in copilarie, proeminenta abdominala scade si devine mai putin evidenta cu timpul. La pacientii afectati moderat, splenomegalia poate sa nu apara pana la rsta adulta, iar manifestarile bolii pot fi minime.
La cei mai multi pacienti cu boala tip B difuziunea pulmonara este scazuta datorita infiltrarii alveolare in timpul copilariei si se agraveaza cu rsta. Afectarea pulmonara poate fi severa la rsta de 15-20 ani. Acesti pacienti prezinta Po2 scazuta si dispnee la efort. Bronhopneumonia si cordul pulmonar pot sa apara. Afectarea hepatica poate conduce la ciroza hepatica, hipertensiune portala si ascita. Pancitopenia secundara hipersple-nismului poate raspunde la splenectomia partiala sau totala. Pacientii cu tipul B de boala nu prezinta de obicei afectare neurologica si au intelectul intact.
Pacientii cu tipul C de BNP pot prezenta icter neonatal prelungit, par normali timp de 1-2 ani si apoi sufera neurode-generare lent progresi si riabila. Hepatosplenomegalia este mai putin severa decat in tipurile A si B si acesti pacienti pot supravietui pana la rsta adulta. Defectul subiacent biochimic in tipul C este reprezentat de o anomalie in transportul colesterolului, determinand acumularea de sfingomielina si colesterol in lizozomi si reducerea secundara a activitatii sfingomielinazei. Pacientii cu tipul D de BNP dezvolta simptome neurologice in copilaria tarzie si prezinta o evolutie mai lenta a neurodegenerarii decat pacientii cu tip C. Multi indivizi cu boala tip D impart o ascendenta genealogica identificabila pana la Acadienii din tinutul Yarmouth, Noua Scotie. Acesti pacienti prezinta de asemenea anomalii in meolismul colesterolului si defectul poate fi alelic cu defectul din tipul C de boala.
La pacientii cu tip B de BNP, splenomegalia este frecvent obserta in copilaria precoce, dar in cazurile usoare depistarea maririi splinei poate fi intarziata pana la adolescenta sau perioada adulta. Prenzenta caracteristica a celulelor NP in aspiratul de madu osoasa sprijina diagnosticul de BNP tip B. Totusi, pacientii cu boala tip C si D prezinta de asemenea celule NP in madu osoasa, iar suspiciunea diagnostica trebuie confirmata prin masurarea sfingomielinazei in leucocite periferice, culturi de fibroblasti si/sau limfoblasti. Pacientii cu boala tip A si B prezinta niveluri marcat scazute (1-l0%), in timp ce cei cu boala tip C si D au niveluri intermediare si pacientii cu boala Gaucher si alte afectiuni cu depozitare care determina hepatosplenomegalie si/sau afectare neurologica prezinta niveluri normale sau aproape normale de sfingomielinaza. Identificarea enzimatica a purtatorilor de BNP este problematica, dar, in familiile in care se identifica defecte moleculare specifice, heterozigotii pot fi identificati prin analiza ADN-ului. Diagnosticul prenatal al BNP poate fi facut prin masurarea sfingomielinazei in culturi de amniocite sau vilozitati corionice, iar studiile moleculare ale ADN-ului fetal pot oferi diagnosticul sau pot sevi ca test de confirmare.
Nu exista un tratament specific pentru boala Niemann-Pick. Transtul hepatic ortotopic la copilul mic cu boala tip A si transtul de celule amniotice la cati pacienti cu boala tip B a avut un succes mic sau a fost fara succes. Transtul de madu osoasa la un pacient cu boala tip B a redus volumul splenic si hepatic, continutul hepatic de sfingomielina, numarul de celule NP in madu si infiltratul pulmonar radiologie, dar pacientul a murit dupa 3 luni de la transt. Pana in momentul de fata, transtul pulmonar nu a fost practicat.
