EMBRIOLOGIE In cursul celei de-a treia saptamani de sarcina, celulele germinati primordiale apar din endodermul ce captuseste sacul vitelin la capatul caudal al embrionului. Celulele germinati migreaza pana la creasta genitala adiacenta rinichiului mezonefric in saptamana a cincea a sarcinii si sufera diviziuni mitotice. Gonadele se gasesc intr-un stadiu nediferentiat pana in a saptea saptamana a vietii fetale, cand ovarul primitiv poate fi diferentiat de testicul ( modulul 339). Formarea estrogenica in
ovar incepe intre saptamanile a 8-a si a 10-a, iar in saptamana a 10-a spre a 11-a de
sarcina unele ovogonii din cortexul
ovarian in dezvoltare incep sa se dezvolte in ovocite primare. Ovarul contine un numar finit de celule germinati, numarul maxim de circa 7 milioane de ovogonii fiind atins prin luna a 5-a spre a 6-a de sarcina. Dupa aceea, celulele germinati scad ca numar printr-un proces de atrezie, astfel ca la
nastere raman doar 1 milion, 400.000 sunt prezente la timpul menarhei si doar cateva raman la menopauza. Pentru dezvoltarea normala a
ovarului sunt necesari doi cromozomi X; la indivizii cu cariotip 45X apare dezvoltarea ovariana, dar rata atreziei este accelerata, astfel ca la nastere mai ramane doar o banda fibroasa ( modulul 339).
Dupa ce ovogonia inceteaza sa prolifereze meioza incepe, continua pana cand stadiul diploid al primei diviziuni meiotice este incheiat si ramane stationara pana la momentul debutului
ovulatiei la pubertate. Din a cincea luna a vietii fetale foliculul primordial este constituit din ovocite primare oprite in faza de meioza, un singur strat inconjurator de celule granuloase si o membrana bazala care separa foliculul primar de tesuturile stromale (interstitiale).
MATURAREA PUBERTARA Maturarea finala a foli-culilor
ovarieni incepe in timpul pubertatii. Cei doi
hormoni principali care regleaza dezvoltarea foliculara sunt gonado-tropinele hipofizare - hormonul foliculostimulant (FSH) si hormonul luteinizant (LH) (ura 337-l). in timpul celui de-al doilea trimestru al dezvoltarii fetale, gonadotropinele plasmatice cresc la niluri echivalente cu cele de la menopauza. Acest varf al nilurilor gonadotropinelor poate fi in relatie cauzala cu varful simultan al replicarii ovocitelor. Axul hipotalamo-hipofizar (asa-numitul gonadostat) se maturizeaza si dupa al doilea trimestru devine sensibil la feed-back-ul negativ al hormonilor steroizi, in special estrogenul si progest-eronul produsi in placenta. Gonadotropinele circulante scad dupa aceasta si sunt aproape nedetecile in momentul nasterii. La nou-nascut, concomitent cu scaderea nilurilor de
estrogen si progesteron datorata separarii acestuia de
placenta la nastere, are loc o noua crestere a secretiei de gonadotropine care persista in primele cateva luni de viata. Pe masura ce sistemul hipota-lamo-hipofizar continua sa se matureze, gonadostatul devine chemotactice si contribuie la raspunsul marcat al leucocitelor polimorfonucleare in faza initiala a artritei acute. Cu timpul, celulele mononucleare fagocitore sunt inlocuite de celule polimorfonucleare. Cristalele de urat determina ca aceste celule sa elibereze prostaglandine (PGE2), enzime lizozomale, factorul alfa de necroza tumorala si interleukinele 1 si 6 (IL-l si IL-6). Celulele membranei sinoviale participa de asemenea la raspunsul inflamator prin eliberarea mediatorilor inflamatori.
Potentialul inflamator al cristalelor de urat este puternic afectat de prezenta proteinelor absorbite. IgG purificat absorbit intensifica secretia plachetelor indusa de cristale, cresterea generarii de superoxid si cresterea enzimelor lizozomale eliberate de leucocitele polimorfonucleare. Pe de alta parte, apoproteina B, o componenta a lipoproteinelor cu densitate foarte scazuta, cu densitate scazuta si cu densitate intermediara, inhiba stimularea neutrofilelor indusa de cristalele de urat. Apoproteina B nu este prezenta in mod normal in lichidul sinovial si, datorita marimii sale, probabil nu are acces la acel timent in conditii normale. Cand se dezvolta sinovita, molecule mai mari, incluzand si lipoproteinele, intra in spatiul articular, se unesc de cristalele de urat si probabil joaca un rol in determinarea atacului.
Tofii sunt agregate de cristale de urat monohidrat monosodic si sunt in general inconjurati de o celula giganta, celula mononu-cleara de corp strain a reactiei inflamatorii. Ei pot forma structuri extraarticulare si articulare si cauzeaza deformarile si distrugerile tesuturilor moi si dure. in articulatii, ei duc la distrugerea cartilajului si osului declansand modificarile degenerati secundare.
Boala renala In ciuda hiperuricemiei invariabile in
insuficienta renala, artrita gutoasa apare la mai putin de 1% din pacientii cu insuficienta renala cronica. in timp ce cele mai multe artrite gutoase urmeaza dupa 20 pana la 40 de ani de hiperuricemie sustinuta, cei mai multi pacienti cu insuficienta renala nu sunt probabil destul de mult timp hiperuricemiei pentru a acumula incarcatura de urat necesara. in plus, indivizii cu insuficienta renala cronica prezinta un raspuns inflamator diminuat la injectarea subcutanata de cristale de urat. Boala polichistica a rinichiului este o exceptie, cu o prevalenta intre 24 si 36%. Mecanismul pentru aceasta asociere este necunoscut.
Pacientii cu insuficienta renala cronica cu hemodializa pe termen lung pot aa artrite acute recurente sau periartrite.
Unele dintre aceste atacuri sunt guta datorata depunerilor de cristale de urat si altele sunt cauzate de cristale de fosfat de calciu (apatita) sau oxalat de calciu.
Guta este o importanta cauza a morbiditatii la unii primitori de grefe renale. 7 pana la 12% din indivizii care primesc ciclosporine si glucocorticoizi pentru mentinerea imunosupresiei dezvolta artrita gutoasa acuta la o medie a duratei de aproximativ 17 de luni intre transt si primul atac. in contrast, atacurile de guta sunt foarte rare la primitorii de transt tratati cu azatioprina si glucocorticoizi. La cei cu transt tratati cu ciclosporine, sinteza de urat este normala si clearance-ul uratului este scazut ativ cu pacientii tratati cu azatioprina.In afara asocierii cu insuficienta renala, hiperuricemia determina si alte cateva probleme renale: (1) nefrolitiaza; (2) nefropatia urica, o cauza rara de insuficienta renala atribuita depozitelor de urat monosodic in interstitiul renal si (3) nefropatia cu acid uric, o cauza a insuficientei renale acute rersibile reprezentata de depunerea unor cantitati mari de cristale de acid uric in canalele colectoare renale, pelvis si uretere.
Nefrolitiaza in mod obisnuit, indivizii cu guta dezvolta nefrolitiaza. Nefrolitiaza poate preceda debutul arteritei gutoase la 40% din indivizii cu ambele afectiuni. in guta, prevalenta nefrolitiazei se coreleaza cu concentratiile serice si urinare de acid uric, atingand aproximativ 50% din nilul uratului seric de 770 [imol/1 (13 mg/dl) sau cu excretie urinara de acid uric peste 6,5 mmol/zi (1100 mg/zi).
Nu toti calculii renali ce apar la indivizii cu guta sunt compusi din acid uric. Calculi compusi din oxalat de calciu, fosfat de calciu sau acele saruri combinate cu acid uric apar in aproximativ 15% din cazuri. Acidul uric se poate comporta ca un nucleu pe care oxalatul de calciu poate precipita si creste. Afara de aceasta, calculii de acid uric se pot dezvolta la indivizi fara manifestari de guta, dar numai 20% din acestia sunt hiperuricemiei. Unii indivizi fara guta cu calculi de oxalat de calciu au hiperuricemie sau hiperuricacidurie.
Nefropatia uratica Nefropatia uratica, uneori cunoscuta si ca nefroza uratica, este o manifestare tardiva a gutei sere si este caracterizata histologic prin depozite de cristale de urat monosodic inconjurate de o celula giganta, cu reactie inflamatorie in interstitiul medular si piramide si care poate cauza insuficienta renala cronica. Boala este rara si nu poate fi diagnosticata in absenta artritei gutoase. Clinic, leziunile pot fi modeste sau asociate cu proteinurie, hipertensiune si insuficienta renala.Inainte de aparitia agentilor antihiperuricemici si tratamentului agresiv pentru hipertensiunea asimptomatica, insuficienta renala a fost cauza decesului la mai mult de 25% din indivizii cu guta. Evaluarea postmortem a rinichilor pacientilor cu guta a relevat frecnt cristale de urat, pielonefrita si modificari vasculare. in prezent, imbatranirea sau bolile coexistente ce cauzeaza nefropatie cum ar fi bolile cardiovasculare, hipertensiunea sau bolile renale independente intrinseci sunt de obicei responsabile pentru scaderea functiei renale care se poate dezvolta in guta.
Nefropatia cu acid uric Aceasta cauza rersibila a insuficientei renale acute este datorata precipitarii acidului uric in tubulii renali si canalele colectoare ceea ce cauzeaza obstructia caii urinare. Nefropatia cu acid uric se dezvolta urmand imediat supraproductiei de urat si hiperuricaciduriei marcate. Factorii ce fazorizeaza formarea cristalelor de acid uric includ deshidratarea si acidoza. Aceasta forma de insuficienta renala acuta apare cel mai des in timpul unei faze "blastice\" agresi de leucemie sau limfom sau coincide cu terapia citolitica, dar de asemenea a fost observata la indivizi cu alte neoplasme, dupa convulsiile epileptice si dupa exercitii viguroase cu stres termic. Studiile autopsice au demonstrat precipitate de acid uric intraluminal, tubuli proximali dilatati si glomeruli normali. Se crede ca modificarile patologice initiale includ obstructia canalelor colectoare cu acid uric si ob rersibila. Terapia adecvata a redus mortalitatea practic de la 47% la zero. Diagnosticul nu se poate baza pe nilurile serice pentru ca aceasta conditie se dezvolta in prezenta concentratiilor de urat in limite de 720-4800 fimol/1 (12-80 mg/dl). Constatarea clinica distinctiva este concentratia urinara de acid uric. In cele mai multe forme de insuficienta renala acuta cu eliminare redusa de urina, continutul urinar in acid uric este fie normal, fie scazut si raportul dintre acidul uric si creatinina este mai mic de 1. Deoarece scaderea eliminarii urinare in nefropatia cu acid uric este datorata uricaciduriei masi, raportul dintre acidul uric si creatinina intr-o proba aleatorie de urina sau intr-un esantion pe 24 h este mai mare de 1 si de aceea este esential pentru diagnostic.
