INCIDENTA Incidenta leucemiei mieloide acute (LMA) este de aproximativ 2,3 la 100.000 de locuitori pe an, iar incidenta corectata in functie de rsta este mai mare la barbati decat la femei (2,9 fata de 1,9). In ultimii 20 de ani, incidenta leucemiei mieloide acute nu a suferit modificari semnificative. Incidenta leucemiei mieloide acute creste cu rsta; sub 65 de ani ea este de 1,3 iar peste 65 de ani incidenta este de 12,2 la 100 000.
ETIOLOGIE Ereditatea, radiatiile, expunerea la substante chimice si la alti factori profesionali, precum si medicamentele, au fost implicate in aparitia leucemiei mieloide acute. Nu exista date directe cu privire la o etiologie virala a acestei boli.
Ereditate Anumite sindroame cu aneuploidie cromozo-miala a celulelor somatice, ca de exemplu, sindromul Down (trisomia cromozomului 21), Klinefelter (XXY si riante) si Patau (trisomia cromozomului 13), sunt asociate cu o incidenta crescuta a leucemiei mieloide acute. Boli mostenite cu fragilitate cromatiniana excesi (anemia Fanconi, sindromul Bloom, ataxia-telangiectazia si sindromul Kostmann) sunt, si ele, asociate cu o incidenta crescuta a leucemiei mieloide acute.
Radiatiile Supravietuitorii exploziilor atomice din Japonia din cel de-al II-lea razboi mondial au prezentat o incidenta mai mare a leucemiilor mieloide, care a atins maximum la 5-7 ani de la expunere. Iradierea terapeutica singura pare sa creasca putin riscul de
leucemie mieloida acuta, dar poate sa creasca riscul la persoanele expuse la agentii alchilanti ( mai jos).
Expunerea la substante chimice si alti factori Benzenul, folosit ca solvent in industria chimica, a materialelor plastice, cauciucului si in industria farmaceutica, a fost asociat cu o crestere a incidentei leucemiei mieloide acute. Fumatul si expunerea la produse petrolifere, vopsele, lichide de conserre, oxid de etilen, ierbicide, pesticide si la campuri electromagnetice au fost, de asemenea, asociate cu un risc crescut la leucemie mieloida acuta.
Medicamente Medicamentele antineoplazice sunt principala cauza a leucemiei mieloide acute asociata cu administrarea medicamentelor (sau a LMA asociata cu terapia). Leucemiile asociate cu administrarea de agenti alchilanti apar, in medie, la 48-72 de luni de la expunere, putand fi evidentiate aberatii la nivelul cromozomilor 5 si 7. Leucemiile asociate cu inhibitorii topoizomerazei II apar la 1-3 ani dupa expunere si prezinta, de obicei, aberatii care afecteaza banda cromozomiala Ilq23. in mod similar, cloramfenicolul, fenilbutazona si, mai rar, metoxipsoralenul si clorochina, au fost citate drept cauze ale insuficientei maduvei osoase ce pot evolua spre LMA.
CLASIFICAREImpartirea leucemiilor acute in grupuri biologic distincte se bazeaza pe tehnici morfologice, citochimice si de imunofenotipare, ca si citogenetice si moleculare.
Clasificare morfologica si citochimica Diagnosticul de LMA se sileste pe baza prezentei a cel putin 30% mieloblasti in sange si/sau in madu osoasa. Mieloblastii au cromatina nucleara de aspect fin, uniform, ca o dantela, si 2-5 nucleoli mari in fiecare celula. Daca nu sunt prezente granulatii citoplas-matice specifice, corpi Auer sau plierea si incizarea nucleului, caracteristice celulelor monocitoide, caracteristicile morfologice obserte la microscopie optica pot sa nu fie suficiente pentru a clarifica diagnosticul.
LMA este clasificata pe baza criteriilor morfologice si citochimice, conform schemei FAB (French, American and British), care include opt subtipuri majore, M0-M7 ( elul 112-l). in LMA rianta Ml, o reactie poziti la mielopero-xidaza (prezenta mieloperoxidazei in 3% sau mai mult din celulele blastice) poate fi singura trasatura caracteristica care o diferentiaza de
leucemia limfoblastica acuta (LLA) de tip L2. Tipurile M2 si M3 sunt cele mai intens peroxidazo-pozitive, in timp ce M4 prezinta o activitate mai redusa, iar la subtipurile M5 si M7 reactia peroxidazei este limitata sau nu apare deloc. Alte coloratii citochimice utile pentru diagnosticul LMA sunt prezentate in elul 112-l.
Clasificare imunofenotipica Fenotipul celulelor din LMA umana poate fi studiat prin citometria cu flux multiparametrica, dupa marcarea cu
anticorpi monoclonali impotri antigenelor de pe suprafata celulelor. Rezultatele sunt utile atat pentru diagnostic, cat si pentru prognostic. De exemplu, MO, caracterizat prin morfologie imatura si lipsa reactiilor citochimice specifice pentru linia celulara, se identifica prin punerea in evidenta cu ajutorul citometriei de flux a antigenelor CD (cluster designation) 13 sau 33, mieloid-specifice. in mod similar, M7 poate fi adesea identificat doar prin exprimarea antigenului specific plachetar CD41 sau prin evidentierea mieloperoxidazei cu microscopul electronic. Un exemplu de utilizare a imunofe-notiparii pentru eluarea prognosticului este evolutia negati a pacientilor pe ale caror celule leucemice sunt co-exprimate CD13, CD14 si CD34. in plus, se studiaza utilizarea citometriei de flux multiparametrice pentru eluarea bolii reziduale dupa tratamentele efectuate in LMA.
Clasificarea cromozomiala Analiza cromozomiala a celulei leucemice ofera cele mai importante informatii prog-nostice in LMA, inainte de inceperea tratamentului. Doar doua anomalii citogenetice au fost asociate in mod inriabil cu un grup specific FAB: t(15;17)(q22;qll-l2) cu M3 si inv(16)(pl3q22) cu M4Eo. Cu toate acestea, multe anomalii cromozomiale au fost asociate primar cu un grup FAB, inclusiv t(8;21)(q22;q22) cuM2, sit(9;ll)(q22;q23) si alte translocatii care implica Ilq23 cu M5. Multe din anomaliile cromozomiale recurente din LMA au fost asociate cu caractere clinice specifice. Asociate mai frecvent cu rsta tanara a p acientilor sunt t(8; 21) si t(15;17), iar cu rsta mai inaintata, del(5q) si del(7q). Limfadenopatia este asociata cu inv(16); cloromul cu t(8;21); coagularea intrasculara diseminata (CDI) cut(15;17); implicarea sistemului nervos central cu inv(16), si
diabetul insipid,
febra si infectia sunt asociate cu monosomia 7. Motivele pentru care diferite manifestari clinice specifice sunt asociate cu unele anomalii cromozomiale nu sunt cunoscute.
Clasificarea moleculara Obsertiile privind numeroasele anomalii citogenetice recurente au dus la studii moleculare, care au pus in evidenta cate gene ce ar putea juca un rol cauzal in leucemogeneza. Translocatia 15; 17, caracteristica pentru leucemia M3, codifica o proteina-himera, Pml/Rar-alfa, formata prin fuzionarea genei pentru receptorul alfa al acidului retinoic (RAR-alfa) de pe cromozomul 17 cu gena pentru leucemia promielocitara (PML) de pe cromozomul 15. Gena RAR-alfa codifica un membru al familiei de factori de transcriptie pentru receptorul hormonal steroid/tiroidian. Dupa legarea acidului retinoic, RAR-alfa se poate lega de secvente ADN specifice din promotorii unei rietati de gene. Translocatia 15; 17 juxtapune PML cu RAR-alfa intr-o conuratie cap-la-coada, care se afla sub controlul transcriptional al PML. In gena PML exista trei puncte de rupere care pot determina aparitia a diferite proteine de fuziune, ce se pot corela cu durata remisiunilor. Datele moleculare sunt ciudate, daca se tine seama de raspunsul clinic excelent al pacientilor cu leucemie M3 cu t(15;17) latretinoin (all-fraŤ.?-retinoic acid, sau ATRA). intr-o forma rara de M3 care prezinta o translocatie inrudita, t(ll;17)(q23;q21), gena RAR-alfa este juxtapusa pe gena leucemiei promielocitare de tip "zinc finger\" de pe cromozomul 11, dand
nastere unei gene-himera care face ca celulele sa nu raspunda la ATRA.
Anomalia inv(16), caracteristica pentru M4Eo, determina o fuziune a genei pentru factorul beta de legatura cu miezul (core-binding factor beta - CBFB) de pe bratul q cu gena pentru lantul greu al miozinei (myosin heavy chain - MYH11) de pe bratul p. Factorul CBFB codifica o subunitate a factorului de transcriptie complex, cunoscut si sub numele de amplificator al genei proteinei 2 de legare a virusului polyoma. Aceasta gena este implicata in determinarea exprimarii amplificatorului virusului polyoma dependenta de diferentiere si de exprimarea celulara specifica de tip. Este interesant faptul ca proteinele Cbf sunt compuse dintr-o subunitate alfa, proteina Amil, si o subunitate beta, proteina Pebp2. Translocatia 8;21 implica gena pentru factorul CBFAdepe cromozomul 21, desemnata in mod obisnuit sub numele de gena LMA1, care codifica un factor de transcriptie ce regleaza diferentierea celulelor mieloide. Clarificarea interactiunilor dintre CBFA si CBFB ar putea explica deosebirile si asemanarile dintre leucemia asociata cu inv(16) si cea asociata cu t(8:21).
Majoritatea translocatiilor care implica Ilq23 rearanjeaza gena ALL1 (cunoscuta si sub numele de gena leucemiei mieloid-limfoide sau de linie mixta). Gena ALL1 are doua regiuni care cuprind "zinc fingers\" multiple, si are cel putin doua domenii suplimentare potential capabile de legare a ADN. Anomaliile genei ALL1 sunt relativ frecvente la pacientii cu LMA care nu au rearanjamente citogenetice ale Ilq23.
Aceste riate aberatii moleculare se folosesc din ce in ce mai des pentru diagnostic si pentru detectarea bolii reziduale dupa tratament. in momentul de fata informatia moleculara este utila din punct de vedere terapeutic doar in ceea ce priveste leucemia M3. Cu toate acestea, sunt in curs de elaborare tehnici anti-sens care sa blocheze translatia transcriptorilor specifici in cadrul terapiei genice.
PREZENTARE CLINICA Simptome Pacientii cu leucemie mieloida acuta se prezinta cel mai adesea cu simptome nespecifice, care apar progresiv sau brusc si care sunt consecinta anemiei, leucocitozei, leucopeniei sau disfunctiilor leucocitare, sau trombocitopeniei. Aproape jumatate din pacienti au avut simptome cu 3 sau mai multe luni inainte ca leucemia sa fie diagnosticata.
Jumatate dintre pacienti mentioneaza oboseala ca prim simptom, dar majoritatea se g de oboseala sau slabiciuneIn momentul diagnosticului. Alte acuze nespecifice, cum sunt
anorexia si pierderea in greutate, sunt si ele obisnuite. in circa 10% din cazuri, febra este primul simptom, insotita sau nu de o infectie identificabila. De asemenea, la 5% dintre pacienti, primul semn este o anomalie a hemostazei (sangerare, echimoze). Uneori, simptomele de debut pot fi dureri osoase, limfadenopatie,
tuse nespecifica,
cefalee sau diaforeza.
Rareori, pacientii se prezinta cu simptome determinate de formatiuni localizate in tesuturile moi, san, uter, ore, dura mater craniana sau spinala, tractul gastrointestinal, plaman, mediastin, prostata, oase, sau in alte organe. Aceste formatiuni reprezinta
tumori de celule leucemice si sunt denumite sarcom granulocitar sau clorom. La acesti pacienti, LMA tipica poate sa apara ulterior, sau sa nu mai apara deloc. Astfel de situatii, rare, sunt mai frecvente la pacientii cu translocatii t(8;21).
Semne fizice Febra, hepatomegalia, splenomegalia, limfa-denopatii, sensibilitate sternala si semne de infectie sau tendinte hemoragice sunt obserte adesea cand se pune diagnosticul. Sangerari semnificative in tractul gastrointestinal, hemoragii intrapulmonare sau intracraniene se obser mai frecvent in leucemia M3. Sangerarile asociate cu coagulopatii pot sa apara si in leucemia de tip M5, si insotesc leucocitoza si trombocitopenia extrema in alte subtipuri din clasificarea FAB. Hemoragiile retiniene sunt obserte la 15% dintre pacienti. Infiltrarea cu celule leucemice blastice ale gingiilor, pielii, tesuturilor moi sau meningelor, obserta in momentul diagnosticului, este caracteristica pentru subtipurile monocitare (M4 si M5).
Obsertii hematologice in momentul diagnosticului, anemia este de obicei prezenta si poate fi severa. Gradul de anemie riaza considerabil, independent de alte constatari de ordin hematologic, de splenomegalie sau de durata simpto-melor. Anemia este de obicei normocroma si normocitara. Scaderea eritropoiezei are deseori drept rezultat o reducere a numarului de reticulocite, iar durata de viata a globulelor rosii este scazuta ca urmare a distrugerii accelerate. De asemenea, la anemie contribuie si pierderile active de sange.
Numarul mediu de leucocite la prezentare este de aproximativ 15.000/fiL. intre 25 si 40% dintre pacienti pot avea mai putin de 5000 leucocite/tiL, iar 20% au cifre mai mari de 100.000 leucocite/[iL. Mai putin de 5% dintre pacienti nu au celule leucemice detecile in sangele periferic. Functia neutrofilelor poate fi defectuoasa, asa cum se vede din deficientele functionale de fagocitoza si migrare, iar din punct de vedere morfologic, prin lobulatia anormala si prin deficitul de granulatie.In momentul diagnosticului, numarul de plachete este mai mic de 100.000/[iL la circa 75% dintre pacienti, in timp ce 25% pot prezenta lori mai mici de 25.000/^L. Se pot obser atat anomalii morfologice, cat si functionale ale plachetelor, inclusiv plachete de dimensiuni mari si de forme bizare, cu granulatii anormale, precum si incapacitatea plachetelor de a se agrega sau de a adera intre ele in mod normal.
Eluarea inainte de inceperea tratamentului Odata ce se suspecteaza diagnosticul de LMA, trebuie efectuata o eluare rapida si trebuie initiat tratamentul corespunzator ( elul 112-2). in afara de clarificarea subtipului de leucemie, studiile initiale trebuie sa elueze integritatea functionala generala a sistemelor si organelor importante, ce includ aparatele cardioscular, pulmonar, hepatic si renal, inainte de a incepe tratamentul, trebuie sa se estimeze factorii care au semnificatie prognostica, pentru obtinerea unei remisiuni complete si pentru a anticipa durata remisiunii. Se vor prele celule leucemice de la toti pacientii, acestea fiind crioconserte, pentru a fi utilizate in viitor, pe masura ce teste noi devin disponibile. Toti pacientii vor fi eluati in vederea silirii existentei unor infectii, aparente sau nu.
Majoritatea pacientilor sunt anemici si au trombocitopenie in momentul prezentarii la medic. Imediat ce sunt cunoscute rezultatele studiilor initiale, trebuie sa inceapa inlocuirea prompta a componentelor sanguine, daca acest lucru este necesar. Deoarece disfunctiile plachetare calitative sau prezenta unei infectii pot creste probabilitatea sangerarii, existenta hemoragiilor justifica transfuzia imediata de plachete, chiar daca numarul acestora este doar moderat scazut.
Testele functionale hepatice sunt anormale la aproximativ 20% din pacienti in momentul diagnosticului. Dat fiind ca unii agenti chimioterapeutici sunt detoxifiati si excretati de ficat, poate fi necesara modificarea dozelor de medicamente la pacientii cu tulburari ale functiilor hepatice. De asemenea, unele medicamente, cum sunt analogii purinei si antraciclinele, pot sa fie toxice pentru ficat, agrand bolile hepatice existente.
Aproximativ 50% dintre pacienti prezinta o crestere usoara sau moderata a acidului uric la primul examen. Doar 10% dintre pacienti au o crestere marcata, dar precipitarea in rinichi a acidului uric si nefropatia care poate rezulta astfel reprezinta complicatii potentiale serioase. inceperea chimioterapiei poate agra hiperuricemia, pacientii primind, de obicei, imediat dupa silirea diagnosticului alopurinol si bicarbonat. in fine, lizozimul, un marker al diferentierii monocitare, poate determina disfunctii tubulare renale daca se gaseste in concentratii ridicate, accentuand alte probleme renale care apar deseori in fazele initiale ale tratamentului.
