mediculmeu.com - Ghid medical complet. Sfaturi si tratamente medicale.  
Prima pagina mediculmeu.com Harta site Ghid utilizare cont Index medici si cabinete Contact MediculTau
  Ghid de medicina si sanatate  
Gasesti articole, explicatii, diagnostic si tratament, sfaturi utile pentru diverse boli si afectiuni oferite de medici sau specialisti in medicina naturista.
  Creeaza cont nou   Login membri:
Probleme login: Am uitat parola -> Recuperare parola
  Servicii medicale Dictionar medical Boli si tratamente Nutritie / Dieta Plante medicinale Chirurgie Sanatatea familiei  
termeni medicali


Leucemia mieloida acuta si cronica
Index » Oncologie si hematologie » Leucemia mieloida acuta si cronica
» Limfoame agresive

Limfoame agresive







Manifestari clinice si istorie naturala Limfoame centrofoliculare (cu celule mari) Desi arhitectura foliculara a acestor tumori este pastrata, aceste boli se comporta mult mai asemanator limfoamelor difuze cu celule B. Spre deosebire de alte limfoame foliculare, aceasta varianta histologica prezinta mai rar infiltrarea maduvei si a ficatului si apare cu mase tumorale mari si, frecvent, afectare extraganglionara. in cazuri selectate, s-a raportat o rata limitata a vindecarii. Limfoamele foliculare cu celule mari evolueaza adeseori catre limfoame difuze cu celule B.
Limfomul mantalei Aceasta entitate a fost, de asemenea, denumita limfomul limfocitic intermediar difuz si limfomul centrocitic. Totusi, nu se dezvolta din centrocite si nu s-a definit un stadiu "intermediar\" de diferentiere. Sediile tipice de interesare includ ganglionii limfatici, splina, ficatul, tractul gastrointestinal si maduva osoasa. Interesarea sangelui periferic se raporteaza la aproximati25% din pacienti la prezentare si simptomele sistemice de tip B se observa la aproximatio treime din pacienti. Limfomul mantalei poate interesa orice regiune a tractului gastrointestinal, ocazional prezentandu-se ca polipoza intestinala multipla. Limfoamele cu pattern al mantalei, centre pseudoproliferative si rata scazuta a cresterii (expresie a Ki-67) se raporteaza a avea un prognostic mai bun, in timp ce cele cu o forma mai difuza si o rata mai inalta a proliferarii se crede ca au un prognostic mai nefavorabil. Totusi, supravietuirea medie este de 3 ani.


Limfoamele difuze cu celule B Pacientii, care in general sunt de varsta medie sau mai batrani, se prezinta fie cu marirea ganglionilor (in special in regiunea cervicala si abdomen), fie cu afectare extraganglionara (in tractul gastrointestinal, testicule, os, tiroida, glande salivare, piele sau creier). Pe parcursul bolii, pot fi afectate ficatul, rinichiul si plamanul. Limfomul difuz cu celule B este foarte invaziv, cu compresia locala a vaselor si cailor aeriene, interesarea nervilor periferici si liza osoasa. Desi interesarea maduvei osoase se intalneste initial doar la 10-20 la suta din pacienti, detectarea sa este importanta, datorita corelarii stranse cu diseminarea secundara in SNC. Mai tarziu, pe parcursul bolii, unii pacienti prezinta atat infiltrare extinsa a maduvei osoase, cat si afectare a sangelui periferic. Un subgrup de pacienti se prezinta cu boala medias-tinala predominanta, cunoscuta ca limfomul mediastinal (timic) primiticu celule B. Limfomul mediastinal cu celule B afecteaza predominant femeile tinere si este agresilocal.
Limfoame agresive cu celule T Aceste boli sunt rare si constau dintr-un numar de entitati histologice si clinice distincte. Limfoamele cu celule T periferice, astfel numite pentru ca au acelasi imunofenotip ca si celulele T din sangele periferic, sunt asemanatoare din punct de vedere clinic cu limfoamele difuze cu celule B mari. Limfomul cu celule T angioimunoblastic este o boala a adultilor mai varstnici, care se prezinta cu debut acut, cu limfadenopatie generalizata, rash, hepato-splenomegalie si simptome de tip B. Anomaliile imunologice sunt frecvente si includ plasmocitoza, hipergammaglobulinemie policlonala si test Coombs pozitiv. Aceasta boala este progresiva si adeseori fatala, cu o supravietuire medie de 30 de luni. Limfoamele angiocentrice se prezinta clinic ca doua entitati:
(1) limfom nazal cu celule T, probabil asociat cu VEB si cunoscut anterior ca granulomul letal al liniei mediane; si
(2) limfom pulmonar angiocentric, anterior incadrat in categoria granulomatozelor limfomatoide. Limfoamele nazale tind sa fie agresive local si recidiveaza local dupa tratament. Pacientii cu enteropatie la gluten prezinta risc de dezvoltare a limfoamelor intestinale cu celule T. Acestea intereseaza in mod predominant ileonul. Aceste boli se prezinta cu dureri abdominale, ocluzie si perforatie si rezectia chirurgicala partiala este adeseori indicata in tratamentul lor. Limfoamele cu celule mari anaplazice sunt fie cu celule T, fie nuli. Aceste boli se prezinta cu manifestari extraganglionare, adeseori la nivelul pielii, dar si ganglionare. Clinic, acesti pacienti se prezinta cu simptome similare celor din limfomul agresidifuz cu celule B mari.
Limfoamele in cadrul SIDA Desi nu constituie o entitate patologica separata, limfomul non-Hodgkin apare la 10-30% din pacientii cu SIDA. In mod virtual, toate cazurile sunt difuze cu celule B mari sau de tip Burkitt. in aceste cazuri, interesarea extraganglionara este frecventa, sediile cele mai des afectate fiind SNC, maduva osoasa, ficatul si tractul gastrointestinal. Majoritatea pacientilor se prezinta cu boala larg diseminata, cu marirea rapida a ganglionilor si simptome B. Un subgrup se prezinta cu revarsate in seroase, fara tumora. Limfomul primitial SNC - o boala cu supravietuire scurta - este frecvent la pacientii cu SIDA avansat. Cand este tratat cu cele mai agresive scheme de polichimioterapie, rezultatele sunt slabe, in mare parte datorita ratei crescute a mortalitatii prin infectii intercurente asociate cu imunodeficienta severa.


TRATAMENT

Pentru a decide schema de tratament adecvata, clinicianul trebuie sa cunoasca histologia si extinderea bolii. Majoritatea pacientilor cu limfom cu histologie agresiva trebuie tratati initial cu intentie curativa. Alegerea terapiei poate fi influentata de varsta si de prezenta entitatilor morbide asociate (la nivel cardiac, renal, pulmonar, hepatic), care poate sa marcheze semnificatitoxicitatea asupra organelor tinta.
Tratamentul limfoamelor difuze cu celule B mari constituie unul dintre succesele majore ale chimioterapiei moderne. Primul regim terapeutic utilizat cu succes pentru aceasta boala a fost C-MOPP, care a indus remisiunea completa la aproximati45% din pacienti, cu o supravietuire indelungata fara boala la aproximatio treime din pacienti. Regimul CHOP realizeaza remisiuni complete la aproximati50% din pacienti, cu supravietuire indelungata fara boala de 35%. Succesul cu aceste regimuri si cu urmatoarele necesita atentie la administrarea dozelor complete si respectarea cat se poate de stricta a respectivelor scheme. In ultimii 15 ani, s-au facut incercari de a imbunatati procentul remisiunilor complete si rata vindecarii globale. S-au adaugat si alti agenti celor din CHOP, incluzand bleomicina, metotrexatul, nitrogen mustarul, citozinarabinozida si etoposide (spre exemplu, M-BACOD, m-BACOD, ProMACE-MOPP, COP-BLAM, MACOP-B, ProMACE/CytaBOM). Cu aceste regimuri, rata remisiunii complete se apropie de 80% pentru cele mai agresive regimuri. Totusi, reactiile adverse sunt, de asemenea, mai importante (spre exemplu, infectii, precum si complicatii cardiace si pulmonare). In cadrul studiilor individuale institutionale, rezultatele unora dintre aceste regimuri de generatia a treia au fost net superioare fata de CHOP, aproximati70% din pacienti parand vindecati. Totusi, un studiu randomizat multi-institutional, and CHOP cu m-BACOD, ProMACE/CytaBOM sau MACOP-B, nu a gasit nici o diferenta in ceea ce priveste supravietuirea globala, rata raspunsului sau intervalul de timp pana la esecul tratamentului intre cele patru brate terapeutice. increderea in acest studiu este subminata de o scadere cu 30% a ratei RC fata de cea preconizata obtinuta cu MACOP-B si ProMACE/ CytaBOM. Tratamentul de intretinere prelungit nu a imbunatatit supravietuirea globala. O proportie semnificativa din pacientii cu limfom difuz agresiau peste 60 de ani, iar evolutia pacientilor peste 60 de ani este mai nefavorabila decat la pacientii tineri. Motivele acestor diferente pot fi in legatura cu tratamentul mai putin intensiv, ca si cu prezenta altor boli. in unele studii, s-a raportat un numar crescut de decese nelegate de limfom sau de tratament, in timp ce in altele s-a raportat o mortalitate crescuta datorata tratamentului, incercarile de a modifica regimurile terapeutice si de a imbunatati tratamentul suportipot ameliora rezultatele tratamentului limfoamelor agresive la pacientii varstnici, in trecut, pacientii selectati cu limfoame localizate agresive difuze cu celule B mari au fost tratati cu radioterapia locala, 50-60% supravietuind indelungat fara boala; totusi, utilizarea a 4 cicluri de chimioterapie cu iradiere locala realizeaza vindecarea la 85-90% din astfel de pacienti. Iradierea locala poate, de asemenea, sa imbunatateasca efectul chimioterapiei asupra limfoamelor nazale agresive cu celule T, care au capacitatea de a recidiva local. Totusi, pentru marea majoritate a pacientilor cu limfom agresiv, radioterapia nu are vreun beneficiu dovedit.


Limfoamele din SIDA sunt printre cele mai agresive dintre limfoame. Studiile initiale cu regimuri agresive au condus la rezultate deprimante, doar o treime din pacienti realizand remisiunea completa, cu o freventa inalta a recaderilor la nivelul SNC si a infectiilor oportuniste. Studiile ulterioare, utilizand doze modificate de chimioterapie si profilaxie la nivelul SNC, au obtinut rate ale RC de 50%, cu o supravietuire medie de 15 luni la pacientii cu remisiune completa. Cum neutropenia era o problema majora chiar in tratamentele cu doze modificate, adaugarea de factori de stimulare a hematopoieziei a permis crestera tolerabila a dozelor de citostatice. Rata raspunsului pare sa fie determinata de factori clinici, incluzand istoricul de SIDA, numarul de CD4 si indicele de performanta. Pentru pacientii care nu raspund sau care prezinta recadere, rezultatele tratamentului de salvare sunt precare, cu supravietuire scurta.
Factori de prognostic factori clinici de prognostic Indiscuil, raspunsul la tratament este unul dintre cei mai importanti indici prognostici, mai ales la pacientii cu limfom non-Hodgkin agresiv. Pacientii cu limfom non-Hodgkin agresicare nu raspund la tratamentul de prima linie au, in general, o supravietuire foarte scurta. Dimpotriva, pacientii cu limfom difuz cu celule B care ating rapid o remisiune clinica completa au o probabilitate de 70-80% de supravietuire indelungata fara boala.
Analiza unui grup mare (2031) de pacienti cu limfoame non-Hodgkin agresive, majoritatea limfoame difuze cu celule B mari, a dus la silirea unui model de factori prognostici care sa se aplice atat limfoamelor indolente, cat si celor agresive. Pentru toti pacientii studiati, s-a examinat un numar mare de factori; varsta (< 60 vs. > 60), LDH seric (normal vs. > 1 x normal), indicele de performanta (0 sau 1 vs. 2-4), stadiu (I sau II vs. III sau IV) si interesarea extragan-glionara (< 1 sediu vs. > 1 sediu) s-au dovedit factori de prognostic independenti pentru supravietuirea globala. Pentru pacientii sub 60 de ani, doar stadiul, LDH si indicele de performanta a avut importanta prognostica. in ceea ce priveste supravietuirea fara recaderi, parametrii importanti de predictie a evolutiei au fost varsta, stadiul si indicele de performanta. Aceste date au permis identificarea a 4 grupe de risc, pe baza numarului de factori de risc: risc redus, fara nici un factor sau cu un factor; risc redus-intermediar cu 2 factori, risc inalt-intermediar cu 3 factori si risc inalt cu 4 sau 5 factori (elule 113-9).
factori prognostici de laborator Markerii proliferarii celulare, cum ar fi expresia proteinelor specifice (Ki 67, PCNA) si captarea timidinei, se asociaza cu o supravietuire scazuta. In mod similar, ramane neclar daca expresia anumitor markeri ai suprafetei celulare, cum ar fi moleculele de adeziune sau antigenele celulelor T sau B, se asociaza cu manifestarile clinice sau cu evolutia. Nivele inalte ale |32-microglobulinei serice se asociaza cu un prognostic nefavorabil. S-a raportat ca unele anomalii cromozomiale influenteaza prognosticul: absenta metafazelor normale, complexitatea cariotipului, prezenta anomaliilor cromozomiale specifice, cum ar fi t (8; 14), anomaliile bratului scurt al cromozomului 1, trisomia 7, trisomia 18, deletiile cromozomului 6 si prezenta anomaliilor cromozomului 17. Rearanjametul genei bcl-6, prezent in aproximatio treime din limfoamele difuze cu celule B mari, poate fi un factor independent de prognostic favorabil.
semnificatia bolii reziduale minime in urma tratamentului agresial pacientilor cu limfom folicular cu doze mari de terapie ablativa si TMO autologa, acei pacienti la care lipseste in mod constant translocatia genei bcl-2 in maduva osoasa si in sangele periferic au un timp de supravietuire fara boala semnificaticrescut fata de pacientii cu boala detecila prin PCR. Prezenta celulelor anormale dupa tratamentul limfomului agresipoate, de asemenea, sa anticipeze recaderea. Se evalueaza semnificatia raspunsului complet "molecular\" in atie cu criteriile clinice uzuale pentru raspunsul complet. in mod curent, aprecierea moleculara a remisiunii constituie un instrument de cercetare.


Chimioterapia de salvare Prognosticul pacientilor cu limfom non-Hodgkin de grad intermediar sau inalt de malignitate, care nu realizeaza o remisiune completa sau care prezinta o recadere dupa terapia agresiva, este precar. Pentru a induce remisiunea la astfel de pacienti, se utilizeaza chimioterapie de salvare cu droguri ca citozinarabinozida, cisplatin, etoposide, ifosfamide, ca agenti unici sau in combinatii, in functie de histologie si regimul utilizat, aproximati20-30% din pacienti realizeaza remisiune completa dupa terapia de salvare in doze conventionale, cu remisiuni partiale in alte 30% din cazuri. Din pacate, aceste remisiuni tind sa fie scurte (aproximati2-6 luni), cu mai putin de 3% din pacienti in remisiune peste 2 ani.

Transtul de maduva osoasa (TMO) Pacientii cu boala rezistenta la regimurile terapeutice conventionale sau de salvare pot totusi sa intre in remisiune completa cu doze foarte mari de chimioterapie sau cu combinatii intre chimioterapie in doze mari si radioterapie. in limfoamele non-Hodgkin, chiar dupa recadere, persista o curba abrupta doza-raspuns. Aceasta abordare terapeutica este complicata de mielosupresia importanta si prelungita. Maduva osoasa, ca sursa de celule stern hematopoietice, poate fi infuzata de la un geaman identic (singenic), de la o ruda compatibila HLA (alogenic) sau de la pacient (autolog). Alternativ, celulele stern hematopoietice pot fi izolate din sangele periferic. Marea majoritate a transturilor pentru pacientii cu limfom s-au efectuat cu celule stern autologe. Transtul de celule stern a devenit larg raspandit in tratamentul pacientilor cu limfom non-Hodgkin refractar sau in recadere. Pacientii a caror boala nu a raspuns niciodata la tratamentul primar nu sunt salvati in prezent prin aceasta metoda. Dupa recadere, mai putin de 15% din pacientii a caror boala este rezistenta la toate formele de terapie de salvare prezinta un timp de supravietuire indelungat fara boala. Dimpotriva, aproximati40% din pacientii a caror boala raspunde inca la tratament prezinta supravietuire indelungata fara boala cu doze mari de terapie si TMO. Terapia in doze mari si TMO autologa sunt superioare terapiei de salvare in doze conventionale cu DHAP (cisplatin, citarabina, dexametazona) in recaderile la pacientii cu limfom difuz cu celule B mari. in timp ce majoritatea pacientilor supusi TMO prezinta grad intermediar si inalt de limfom non-Hodgkin, studiile la cei cu limfom de grad redus de malignitate sugereaza ca un subgrup de pacienti prezinta supravietuire indelungata fara boala. Primele studii cu TMO au raportat decese legate de tratament in proportie de 20-30%; totusi, daca sunt tratati pacientii fara asocieri morbide, aceasta mortalitate scade semnificativ, la mai putin de 5%. Utilizarea factorilor de crestere hemato-poietici pentru a grabi recuperarea celulelor mieloide a scazut, de asemenea, in mod semnificativ, morbiditatea si durata spitalizarii dupa tratamentul cu doze mari si transtul de celule stern.
Mortalitatea redusa legata de tratament a facut ca unele grupuri sa utilizeze terapie cu doze mari pentru consolidare la pacientii cu limfoame non-Hodgkin cu prognostic nefavorabil, aflati in prima remisiune. Pacientii cu risc inalt de recadere dupa terapia conventionala au o supravietuire fara boala mai indelungata cu TMO autologa de consolidare decat cu tratament conventional izolat. Desi aceasta modalitate este capabila sa vindece unii pacienti cu recadere a limfoamelor non-Hodgkin, raman inca multe semne de intrebare in ceea ce priveste regimul terapeutic optim, momentul transtului, sursa de celule stern hematopoietice, nevoia de a purifica maduva autologa si metodele de a minimaliza morbiditatea si mortalitatea.
Modalitati terapeutice noi Desi s-au facut pasi mari in tratamentul limfomului non-Hodgkin cu terapii conventionale de salvare si in doze mari ablative, multi pacienti ulceratii. Interesarea maduvei nu este marcata, iar anemia si trombocitopenia nu sunt frecvente. Aceasta boala are o evolutie fulminanta si istoria sa naturala poate fi prea putin modificata de polichimioterapia agresiva. Desi 50-70% din pacienti vor realiza o remisiune completa, durata medie a remisiunii este de aproximati12 luni. Incidenta infectiilor, adesea oportuniste, este foarte mare la pacientii cu ATLL, datorita imunodeficientei marcate la acesti pacienti infectati cu HTLV1. De asemenea, a fost descrisa o forma cronica cu leziuni cutanate, limfocitoza usoara, fara un numar semnificatide blasti circulanti, si cu absenta hepatosplenomegaliei sau limfadenopatiei. Acesti pacienti pot supravietui ani de zile inainte de convertirea intr-o forma mai agresiva de boala.




TRATAMENT

Desi deosebirea clinica dintre leucemia limfoblastica si limfom se bazeaza pe proportia interesarii maduvei osoase, ambele boli necesita terapie agresiva similara de inductie, consolidare, profilaxie la nivelul SNC si tratament de intretinere. Prin acest mod de abordare, 40% sau chiar mai mult din pacienti sunt vindecati. Terapia optima de inductie pentru adultii cu LAL trebuie sa includa antraciclina, alaturi de vincristin si prednison (L-asparaginaza). Aceasta imbunatateste rata RC de la 50% chiar pana la 85% in unele studii. Utilizarea unor regimuri de inductie mai intensive nu a adus un beneficiu semnificativ. Odata realizata RC, terapia postremisiune (care in unele studii este foarte intensiva) este hotaratoare pentru cresterea duratei RC la pacientii cu LAL. Profilaxia pentru determinarile SNC este preferabil sa fie administrata mai devreme decat tardiv, in perioada terapiei postremisiune. Metodele eficiente de profilaxie constau in iradierea craniana, cu administrarea intratecala de metotrexat sau metrotexat intratecal si sistemic in doze mari. Terapia de intretinere, care dureaza aproximati2 ani, similar celei administrate la copii, include, in general, metotrexat, 6-mercaptopurina, vincristin si prednison. Totusi, durata optima si intensitatea terapiei de intretinere la adulti sunt neclare.
Limfomul limfoblastic cu celule T sau B la adulti se trateaza cu un oarecare succes, desi inferior celui intalnit la copii. Atunci cand sunt tratati cu regimuri care initial au fost dezvoltate pentru LAL la copii, cu terapie intratecala, s-a raportat ca aproximati40% din adulti supravietuiesc pana la 5 ani. Profilaxia la nivelul SNC este hotaratoare in tratamentul acestor boli, deoarece SNC este un sediu consacrat pentru recurenta. in mod similar, limfomul Burkitt la adulti se trateaza cu regimuri destinate populatiei pediatrice, care presupune utilizarea unor doze mari de ciclofosfamida, citozin arabinozid si profilaxia SNC cu metotrexat. Rata vindecarii este de aproximati60% in centrele cu experienta.
Factori de prognostic La fel ca si in cazul limfomului non-Hodgkin, varsta ramane un factor de prognostic independent in LAL, adultii mai varstnici(> 35) avand un prognostic mai nefavorabil. Alti factori de prognostic nefavorabil includ intarzierea in instalarea RC, fenotipul celulelor B (L3 sau morfologie de tip Burkitt); numar mare de leucocite la prezentare (> 50000/ml); prezenta anumitor anomalii citogenetice, mai ales t (9; 22), t (8; 14), t (1; 19) si t (4; 11). Fenotipul celulelor T era considerat mai demult a fi un factor de prognostic nefavorabil, desi, cu regimuri de inductie mai intensive, prognosticul pacientilor cu LAL cu celule T (LAL-T) nu este mai nefavorabil decat pentru cei cu LAL cu celule B. Odata cu identificarea acestor factori de prognostic, s-au elaborat regimuri terapeutice distincte pentru pacientii cu acele subtipuri de LAL cu prognostic precar. Accentul major s-a pus pe terapia mieloablativa pentru pacientii cu donori de maduva adecvati.
Tratamentul recurentei LAL si rolul TMO in ciuda terapiei postremisiune si a profilaxiei SNC, durata remisiei la adultii cu LAL este mai scurta decat la copii. Prognosticul pacientilor care esueaza in a atinge remisiunea sau care prezinta recadere sub tratament este foarte precar. Desi se pot obtine remisiuni secundare, acestea sunt, de regula, de foarte scurta durata. Pacientii in recadere dupa intretinere au posibilitate mai mare de a atinge o remisiune secundara, dar in mod virtual toti recad. Pacientii care au o recadere izolata extramedulara, cum ar fi in SNC sau testicul, sunt tratati cu iradiere si terapie intratecala sau, respectiv, iradiere, dar ei trebuie sa primeasca, de asemenea, o cura de reinductie, pentru a preveni recaderea sistemica. in general, datorita prognosticului nefavorabil al pacientilor adulti cu LAL in recadere, este de luat in considerare TMO. Pentru anumiti pacienti selectati aflati in remisiune secundara dupa TMO de la un donor compatibil, supravietuirea pe termen lung, fara leucemie, este de 20-30%.

Rolul TMO alogenica la adultii cu LAL in prima remisiune este neclar. Din studiile retrospective si prospective se pare ca perioada de supravietuire, fara boala, de 3 ani este similara dupa chimioterapie si TMO alogenic - in jur de 45%. Totusi, selectia pacientilor, mortalitatea mult crescuta legata de transt si recaderile tardive dupa chimioterapia izolata au contribuit la incapacitatea de a defini necesitatea transtului. Pacientii cu citogenetica nefavorabila, morfologie L3 si un numar foarte mare de leucocite la prezentare trebuie luati in considerare pentru transt alogenic in decursul primei remisiuni. Spre exemplu, pacientii cu LAL cu t (9; 22) (o boala care s-a detasat de LGC Ph+), care au un prognostic nefavorabil doar cu chimioterapie, prezinta o supravietuire fara boala de 38% cu TMO. Rezultate similare se raporteaza in ceea ce priveste pacientii cu LAL cu t (4; 11). Pentru pacientii fara donori alogenici adecvati sau cu rude incompatibile se realizeaza tratament in doze mari, urmat de grefa cu maduva autologa fie purificata, fie nepurificata. La pacienti bine selectati, supravietuirea indelungata, fara leucemie, cu TMO autologa, in a doua remisiune este de aproximati30%. Desi mortalitatea legata de tratament, in aceste studii, este semnificatiredusa fata de transturile alogenice, persista o rata inalta a recaderii la pacientii supusi transtului autolog, datorata in parte absentei reactiei grefa contra tumora.


Tipareste Trimite prin email




Adauga documentAdauga articol scris

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.

Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor